普纳替尼（Ponatinib）是第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），适用于耐药或不耐受慢性期（CP）、加速期（AP）或急变期（BP）的慢性髓系白血病（CML）患者、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）或T315I突变的患者。今天，小编整理了3篇2021 ASH年会中有关普纳替尼治疗CML患者的研究进展，供读者参考。
摘要号：307OPTIC试验中基线BCR-ABL1水平和突变状态对慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）患者使用普纳替尼后疗效影响的事后分析OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML, NCT02467270; ongoing）是一项Ⅱ期试验，评估了普纳替尼在对≥2种TKI耐药或有T315I突变的CP-CML患者中的安全性和有效性。
对≥2种TKI耐药或具有BCR-ABL1T315I突变的CML-CP患者被随机分配至普纳替尼起始剂量为45mg/天（A组，45 mg→15 mg）、30mg/天（B组，30 mg→15 mg）和15mg/天（C组）三组中接受治疗。在队列A和B中达到≤1%BCR-ABL1IS后，剂量减至15mg。患者可能会因治疗无反应而重新加量至起始剂量。主要终点是BCR-ABL1IS≤1%持续12个月；次要终点包括细胞遗传学和分子学反应以及安全性结果。在该分析中，通过对受试者的基线T315I突变状态和基线疾病负担进行分析得出结果。BCR-ABL1突变在中心实验室（MolecularMD, Portland, OR, USA）通过Sanger测序进行评估。
283例患者被随机分组（A/B/C：n=94/94/94）。基线时，84.1%的患者有较高的疾病负担（BCR-ABL1IS≥10%），23.8%有T3151突变，17.0%有除T3151外的突变，57.8%无突变。OPTIC事后分析显示，三种给药剂量都可以减轻耐药患者的疾病负担。其中无论基线BCR-ABL1IS水平如何，45 mg→15 mg剂量组在36个月时BCR-ABL1IS显示出最高的≤1%BCR-ABL1IS反应率。无论基因突变的状态或类型，该组患者≤1%BCR-ABL1IS反应率最高，为54%-60%。无论突变状态如何，接受普纳替尼治疗的患者均表现出良好的生存结果。伴有T315I突变的患者在给药剂量45mg→15mg时，患者的无进展生存期（PFS）显著优于其他组。除T315I突变外，其他基因突变的患者也实现了长期PFS和总生存期（OS）。三个剂量组在治疗期间不良反应（TEAE）和治疗时动脉闭塞事件（TE-AOE）方面没有显著差异。最常见的非血液学TEAE是高血压（28%）、头痛（18%）和脂肪酶增加（17%）。最常见的血液学TEAE是血小板减少（40%）、中性粒细胞减少（26%）和贫血（19%）。总体而言，6.0%的患者治疗时经历了TE-AOE，4.6%的患者经历了≥3级的TE-AOE。既往分析证实，这些耐药患者在接受普纳替尼治疗时获得了较高的缓解率。与此一致的是，OPTIC事后分析显示，无论基线时T3151突变状态如何，患者从3种给药方案均可获益。无论基线疾病负担如何，根据BCR-ABL1IS水平评估，A组显示了最高的缓解率。
摘要号：3603普纳替尼在意大利CML患者中的多中心、前瞻性和回顾性观察队列研究:OITI试验的初步分析来自意大利的一项使用普纳替尼治疗CML患者的观察性研究（OITI）旨在评估自普纳替尼批准以来在意大利治疗的CML患者的治疗模式和结果，包括药物安全性和有效性。
OITI是一项非介入队列研究，纳入了来自意大利26个中心，临床常规治疗中开始使用普纳替尼的≥18岁确诊为慢性期、加速期或急变期的患者。研究人群包括：一组为前瞻性队列，包括在试验启动后12个月入组期内，开始接受的普纳替尼治疗的患者；一组为回顾性队列，包括接受普纳替尼治疗但在试验启动前死亡或随访失败的患者；一组为回顾性/前瞻性队列，包括试验启动前已开始接受普纳替尼治疗，并在试验结束时仍在治疗或随访的患者。在研究开始时和常规护理访问时，从患者的病历中收集人口统计学、有效性和安全性数据。从第一个患者入组开始，研究持续时间为48个月，观察期在最后一个患者入组后24个月结束。主要终点是CML-CP患者开始普纳替尼治疗6个月后完全细胞遗传学反应（CCyR）率。在缺乏细胞遗传学评价的情况下，使用分子学评价，分子学反应（MR）为2.0或更好的患者被认为有CCyR。主要次要终点为主要分子学应答（MMR；MR3.0）、深度分子学反应（DMR；MR4.0和MR4.5）以及安全性。本文对主要终点（中位随访时间23.7个月[1.3-70.8]）的所有可评估患者进行了初步分析。
研究共纳入119例患者（110例CML-CP，6例CML-AP、3例CML-BP）。59例（49.6%）患者在二线治疗使用普纳替尼，41例（34.4%）患者在三线治疗，19例（16.0%）患者在四线治疗或是更晚使用。改用普纳替尼治疗的原因多为不良事件（AE）或耐药。普纳替尼的起始剂量为45mg（37.0%）、30mg（41.2%）或15mg（21.8%）。中位治疗持续时间为22.8个月（范围1.4–73.6个月）。研究期间共有178次剂量调整，多数因为AE和医生决策。除1例患者的基线数据不可用，在6个月时，80/107例（74.8%）可评估的CML-CP患者处于CCyR，29/56例（51.8%）达到CCyR，50/50（100%）维持CCyR；在6个月时，56例（52.3%）和13例（12.1%）CML-CP患者分别实现了MMR（MR3）和DMR（MR4-MR5）。CML-CP患者PFS率和OS率结果如下图。
71例（59.7%）患者出现治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是皮疹、高血压（1-2级）和血小板减少（3级）。2例（1.7%）患者发生了治疗相关的动脉闭塞。77例患者停止使用普纳替尼，主要原因为AE（33.3%）、医生决策（24.2%）和其他原因（42.4%），如死亡、疾病进展和造血干细胞移植。
这项观察性研究表明，在意大利的标准临床实践中，普纳替尼在CML患者中具有良好的有效性和安全性。6个月后，74.8%的可评估的CP-CML患者达到CCyR，52.3%和17.8%分别达到MMR（MR3）和DMR（MR4-MR5）。2年生存率为>88%，未出现既往未报道的安全信号。早期用药（84%患者作为二线、三线的治疗）和谨慎的剂量选择似乎是这项真实世界研究中观察到的安全性和有效性结果的关键。
摘要号：312普纳替尼联合FLAG-IDA治疗慢性髓系白血病急变期：英国试验加速计划（TAP）无缝I/II期剂量探索试验的最终结果
CML-BP患者的预后极差，异基因干细胞移植（alloSCT）是唯一的治愈方式。更重要的是，移植后是否能长期生存取决于能否通过挽救性治疗恢复到慢性阶段。因此，需要新的治疗方案来改善反应及移植结果。在TKI时代，CML-BP已经较为罕见。因此，很少有指导临床实践所需的前瞻性试验。此研究报道了前瞻性试验的最终结果，该试验使用创新的EffTox设计来研究TKI普纳替尼与高剂量化疗联合应用的疗效和耐受性，以改善CML-BP患者的缓解状态和移植结局。
英国TAP在2015年3月至2018年4月期间招募了17例患者参与这一探索剂量的无缝式I/II期试验，该试验每日使用普纳替尼联合氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星（PON-FLAG-IDA）挽救治疗。研究者采用了一种先进的贝叶斯方法EffTox，同时考虑所有患者的疗效和剂量限制毒性（DLT），提供了临床效用的单一衡量标准，为后续的剂量建议提供了参考。主要目的是根据EffTox模型确定普纳替尼联合化疗的有效和耐受剂量。主要结果是达到第二慢性期和达到DLT。次要结果是探索疗效、安全性、生存率和移植结果。
17例患者中9例完成了一个周期的PON-FLAG-IDA治疗，8例完成了两个周期的治疗。使用EffTox分析后，确定普纳替尼的最佳剂量为30mg/天。11例患者恢复到慢性期，4例患者经历了DLT，符合预先指定的临床疗效和毒性标准。经PON-FLAG-IDA挽救性治疗后，8例患者获得CCyR，5例患者获得MMR。12例患者进行了alloSCT，其中5例在1个周期的PON-FLAG-IDA治疗后进行移植，7例是在2个周期后进行移植。其中3例患者死亡，3例患者复发。所有患者的中位OS为12个月（95%CI：6-NR），接受alloSCT的患者的中位OS尚未达到。
常见的3-4级血液学AE为嗜中性粒细胞减少（71%）、血小板减少（65%）、贫血（41%）和白细胞减少（41%）。常见DLT为心肌病、脑静脉窦血栓形成、淀粉酶升高、谷丙转氨酶（ALT）升高。3例患者出现了治疗相关死亡。
相关试验表明，普纳替尼与大剂量化疗联合使用具有一定的安全性，以使CML-BP患者从急变期恢复到慢性期，是这一高危人群的新治疗策略。随后患者接受alloSCT治疗可实现长期无病生存。EffTox方法能够有效地利用这一高风险患者群体的数据，是研究其他罕见癌症新疗法的模型。
参考文献：
[1]2021ASH.Abstract#307.
[2]2021ASH.Abstract#3603.
[3]2021ASH.Abstract#312.
拯救性治疗(挽救性治疗)