PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体被称为双免疫疗法，其中最火爆的要数“纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）联合伊匹木单抗（商品名：逸沃）”的免疫双子星组合。自2015年10月获批用于治疗转移性黑色素瘤以来，欧狄沃与逸沃联合治疗已在全球超过50个国家和地区获得批准，涵盖黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胸膜肿瘤。逸沃还在多个肿瘤类型中开展更广泛的探索。

2021年6月10日，逸沃（伊匹木单抗注射液）被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）用于初治的、不可切除的、非上皮样恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗。逸沃成为中国首个且目前唯一一个在国内获批的CTLA-4抑制剂，欧狄沃（PD-1抑制剂）联合逸沃（CTLA-4抑制剂）也成为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。

相比单药PD1/PDL1，双免疫疗法的优势在哪里？

自上市以来，PD-1药物不断创造出各种“治愈神话”，为肿瘤治疗带来了全新的治疗模式，中国肿瘤治疗进入免疫时代。但是PD-1也有自己的问题：单药有效率不高，部分肿瘤有效率只有20%左右。如何提高PD-1抗体的有效率，为更多的患者争取治愈机会，联合治疗比如联合放疗、化疗和靶向药等是一个选择方向。而双免疫联合疗法，已经被证实是一个非常有潜力的方案。

以晚期黑色素瘤治疗为例：O药单药治疗组的5年生存率为44%，Y药单药治疗组为26%。而双免疫O药+Y组合治疗晚期黑色素瘤，5年生存率可高达到52%。2015年10月FDA批准狄沃与逸沃联合治疗用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗，其3期临床数据显示，“O+Y”联合治疗有效率达60%，17%的患者可以达到完全缓解！该治疗方案也成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤药物联合治疗方案。

“Y药+O药”双免疫疗法的作用机制

伊匹木单抗注射液(中国获批商品名：逸沃），是百时美施贵宝研制开发的一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）结合。CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子，逸沃与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润性效应T细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导还可减弱调节性T细胞的功能，这可能有助于T细胞反应性（包括抗肿瘤免疫反应）的普遍提升。

除CTLA-4外，PD-1/PD-L1也是位于肿瘤细胞表面，抑制T细胞抗癌能力的另一关键信号通路。目前，逸沃已被证实，与另一不同机制的免疫肿瘤药物PD-1抑制剂欧狄沃联合治疗，可产生协同增效的抗癌能力。

作为CTLA-4抑制剂，逸沃在T 细胞发育早期的活化阶段作用于淋巴结，通过抑制CTLA-4信号通路，解除癌细胞对T细胞增殖的抑制，从而帮助T细胞大量增殖、活化；逸沃激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，从而牢记战斗，保持长期作战实力。同时，PD-1抑制剂欧狄沃则在T 细胞成熟后的效应阶段作用于肿瘤微环境，通过切断肿瘤细胞表面的PD-1/PD-L1信号通路，帮助T细胞恢复识别肿瘤细胞，以杀灭肿瘤细胞。

欧狄沃联合逸沃是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，能够系统作用于肿瘤免疫的不同环节和维度，共同促进抗肿瘤免疫反应的发生和维持，帮助杀伤肿瘤细胞，助力抗癌实现1+1>2的协同效应。

哪些肿瘤患者适应“Y药+O药”的联合治疗方案”？

中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南在兼顾循证医学证据、药物社会价值以及患者可及性三方面，对“O药+Y药”双免疫疗法在临床上的应用进行了分级推荐。

1、胸膜间皮瘤

《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南(2021年版)》关于胸膜间皮瘤治疗的用药推荐

如上表所示：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于一线治疗非上皮型胸膜间皮瘤（I级推荐，I类证据）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于一线治疗上皮型胸膜间皮瘤（II级推荐，2A类证据）；纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗被推荐用于二线治疗胸膜间皮瘤（III级推荐，3类证据）。

2、非小细胞肺癌

《肺癌免疫治疗2021年csco指南》关于NSCLC治疗的用药推荐

如上表所示：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于一线治疗无驱动基因突变的非鳞状/晚期鳞状非小细胞肺癌患者（III级推荐）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类药物被推荐用于一线治疗无驱动基因突变的非鳞状/晚期鳞状非小细胞肺癌患者（III级推荐）。

3、肝癌

《CSCO原发性肝癌诊疗指南2020》对晚期HCC二线治疗的专家推荐

如上表所示：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于二线治疗Child肝功能分级A级或较好B级（≤7分）的晚期肝癌患者（III级推荐，2A类证据）。

4、肾细胞癌

CSCO关于肾透明细胞癌的用药推荐

如上表所示：纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗方案被推荐用于转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌（中危、高危）患者一线治疗（I级推荐，1A类证据）；纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗方案被推荐用于TKI治疗失败的转移性或不可切除性透明细胞型肾细胞癌患者的二线治疗（III级推荐，2B类证据）。

5、黑色素瘤

CSCO关于皮肤黑色素瘤晚期一、二线和辅助治疗用药推荐

如上表所示：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于转移性或不可切除III或IV期皮肤恶性黑色素瘤（无脑转移）患者的一线治疗（III级推荐）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于存在脑转移的散播性（不可切除）IV期、PS 0-2的皮肤恶性黑色素瘤患者的治疗（III级推荐）。

CSCO关于肢端黑色素瘤晚期一、二线和辅助治疗的用药推荐

如上表所示：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于转移性或不可切除III或IV期肢端恶性黑色素瘤（无脑转移）患者的一线治疗（III级推荐）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗被推荐用于存在脑转移的播散性（不可切除）IV期、PS 0-2的肢端恶性黑色素瘤患者的治疗（III级推荐）；