治疗窗的概念(什么叫治疗窗)治疗窗的概念(什么叫治疗窗)
编者按：甲状腺相关眼病（TAO），也称Graves眼病（GO），是Graves病（GD）主要的甲状腺外表现。GO不仅影响患者的生活质量，还直接和间接地造成重大的公共卫生负担，因此，2021年7月欧洲Graves眼病专家组(EUGOGO)发布了Graves眼病的药物治疗指南（以下简称2021版指南），在3月11~13日召开的2022华东内分泌代谢论坛上，来自海军军医大学附属长征医院内分泌科的石勇铨教授，详细介绍了此次指南更新的八大亮点，解读了Graves眼病的药物治疗。
指南更新的背景和方向
自2016年EUGOGO指南颁布以来，随着新的循证医学证据尤其是关于中重度活动性GO治疗的RCT研究的出现，EUGOGO于2021年对指南进行了更新， 此次指南更新的特点如下：
专业性：更加聚焦内科治疗。全面性：推荐意见条目增加，从原来的17条增加到32条推荐意见。精确性：治疗更加精准和精细化。更新亮点1：首次提出了治疗时间窗的概念
2021版指南建议：
在发病1年内尽早治疗，以取得更好的疗效、缩短疾病活动期及改善眼部的症状和体征。病程超过18个月，治疗效果不理想。更新亮点2：中重度、活动期GO患者的一线治疗
一般情况：静脉糖皮质激素（GC）联合口服霉酚酸酯
2021版指南推荐，对于大部分中重度活动性GO患者，推荐使用序贯治疗的方式，即前6周给予静脉甲强龙起始剂量为0.5g/周，随后6周改为0.25g/周（累积剂量为4.5g），同时联合口服霉酚酸酯钠（0.72g/天，持续24周，0.72g霉酚酸酯钠相当于1g霉酚酸酯）。
非常严重的患者，可使用更高剂量方案
对于更为严重的中重度GO患者（持续/间歇复视、严重突眼、严重软组织受损），推荐使用更高剂量方案，即前6周GC起始剂量为0.75g/周，随后6周改为0.5g/周（累积剂量为7.5g）。
2021版指南首次建议有必要在前6周治疗后评估疗效，如果评估结果提示眼部病情没有改善甚至恶化，可启用二线治疗。
霉酚酸酯的研究证据：
在一项共纳入174例中重度活动性GO患者的随机、开放、单中心临床研究中，研究者比较了霉酚酸酯和GC治疗的有效性和安全性，研究结果表明，相对于GC治疗组，霉酚酸酯组的总体缓解率更高（91.3%vs. 67.9%，P=0.000），临床活动性评分（CAS）显著降低（92.5%vs. 70.5%，P<0.05）；在第24周时，霉酚酸酯治疗组复视率和眼球突出率改善显著高于GC治疗组（90.4%vs. 68.8%）；霉酚酸酯治疗组无复发，GC治疗组5例患者复发。另一项EUGOGO牵头的多中心随机对照研究(MINGO研究)结果显示，口服麦考酚钠0.72g/d(与霉酚酸酯1g/d相当)24周联合静脉注射中等剂量的甲泼尼龙较单纯应用甲泼尼龙有更好的疗效和安全性。
基于上述证据，2021版指南推荐无论是作为单药治疗还是与静脉注射GC联合使用，霉酚酸酯在中重度和活动性GO患者中均具有积极的疗效/安全性。
长征医院治疗方案：
对于中重度、活动期GO患者采用糖皮质激素+免疫抑制剂序贯治疗的给药方式，糖皮质激素剂量为0.5g/天×3天，间隔一定时间后重复（累积剂量不超过8g）。对2008.1~2012.12在长征医院住院冲击治疗的84例甲状腺相关眼病（TAO）患者的疗效进行分析发现，中重度TAO有效率达70.59%，常见的不良反应为失眠（63.1%）、低钾血症（15.5%）、骨量减少（14.2%）和感染（10.7%）。对糖皮质激素治疗间隙期、总剂量与疗效相关性的观察分析发现，相较于每隔4周给予3g甲强龙冲击治疗的方式，短间歇期PLUS方案（甲强龙3g，间隔2周）患者的CAS评分≤3分有效率更佳（79.4%），同时突眼度及复视改善更优。
更新亮点3：对二线治疗方案持比较开放的态度、提供了多种选择
2021版指南推荐，如果对一线治疗无反应的持续性中度至重度活动性GO患者，则在仔细进行眼科和生化（肝酶）评估后，应考虑以下二线治疗：
一线治疗结束3~4周后启动第二疗程的糖皮质激素治疗，从高单剂量（0.75g）开始，持续6周，每个周期最大累积剂量为8g；口服泼尼松/泼尼松龙联合环孢素或硫唑嘌呤；眶后放射治疗联合口服或静脉注射糖皮质激素；替妥木单抗Teprotumumab；利妥昔单抗；托珠单抗。2021版指南对二线治疗药物的用法有明确推荐意见：
更新亮点4：轻度、活动期患者可选用免疫调节治疗
新版指南中仍推荐大多数轻度GO患者采用动态观察的策略，对少数处于活动期的患者，明确推荐可进行低剂量免疫调节治疗，但具体治疗的药物、剂量、疗程等细节指南中并未提及。
更新亮点5：建议可考虑给予合并高胆固醇血症的GO患者他汀类药物治疗
高胆固醇血症是2021版指南新增的危险因素。高胆固醇和高低密度脂蛋白已被证实与GO的严重程度、激素治疗效果相关，这可能是由胆固醇的促炎作用引起的，体外研究已证实给予他汀处理成纤维细胞能够有效降低其分泌的炎性因子、延缓成纤维细胞纤维化，进而有助于缓解GO的进展。
更新亮点6：新冠疫情下的GO管理
本指南特别指出了新冠病毒流行期间GO的治疗管理方案，目前尚没有关于在COVID-19大流行期间使用静脉糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗GO的研究。
目前认为增加免疫抑制治疗不会增加感染新型冠状病毒的风险，而且地塞米松、甲基强的松龙或托珠单抗已成为感染新型冠状病毒的标准治疗方法。依据经验，2021版指南建议已经接受治疗的GO患者在密切监测下继续静脉注射糖皮质激素或其他免疫抑制治疗。治疗期间严格遵守社交距离、加强防护和卫生规则。威胁视力的GO属于急症，无论病毒如何大流行，都应积极处理。更新亮点7：甲状腺功能亢进症治疗有更倾向性推荐
轻度非活动性GO：依据诊疗标准和患者意愿，可以选择任何甲状腺功能亢进症治疗方案；轻度活动性GO：抗甲状腺药物(ATD)或甲状腺切除术首选，如果选择放射性碘（RAI ）治疗，应使用泼尼松/泼尼松龙预防；中重度、长期非活动性GO：与轻度非活动性GO相同，如果选择RAI治疗且存在风险因素（吸烟、高TSHR-Ab），则应考虑泼尼松/泼尼松龙预防；中重度活动性GO：甲状腺功能亢进症用ATD治疗直到GO治疗完成；威胁视力的GO：紧急情况下，GO治疗应绝对优先。对于甲状腺功能亢进，应使用ATD治疗，直到完成GO治疗。更新亮点8：治疗流程图更为简单实用
2021版指南从轻度GO管理路径、中重度GO的一线治疗路径/二线治疗路径、针对威胁视GO的治疗路径方面，简单实用地介绍了Graves眼病的治疗流程，为临床医生提供了很好的指导（如下图）。
轻度GO治疗路径
中重度GO一线治疗路径
中重度GO二线治疗路径
威胁视GO的治疗路径
总结
总体而言，新指南将侧重点放在GO的药物治疗上，对中重度、活动期GO的一线和二线治疗建议进行了诸多更新，对中重度、活动期GO患者的治疗推荐上更强调精准化治疗，早期识别病情较严重的患者，及早使用更高剂量静脉糖皮质激素治疗，同时肯定了替妥木单抗（Teprotumumab）、托珠单抗、利妥昔单抗等免疫抑制剂在GO治疗中的疗效，但仍需更有说服力的循证医学证据进一步支持新型免疫抑制剂的临床广泛应用，体现了循证医学、精准化治疗、与患者共同决策的指导思想。
