单美治疗(单美治疗malt)

编者按：2型糖尿病的多途径发病机制决定了其为高度异质性疾病，糖尿病临床治疗面临着巨大的挑战——不同的2型糖尿病患者存在不同的治疗需求。个体化治疗是目前各大指南推荐的解决之道，如何才能满足糖尿病患者个体化治疗的需求呢？

一病多因，2型糖尿病具有高度异质性

2型糖尿病具有多种发病途径[1]，如胰岛β细胞功能及数量下降、α-细胞功能异常、肠促胰素效应降低、肥胖、胰岛素抵抗、肝糖输出增加等。临床实践及大规模临床研究均发现2型糖尿病具有高度异质性，患者可在多方面表现出巨大的差异，如血糖水平、肥胖程度、对药物的治疗反应、低血糖、合并症及并发症等。

2型糖尿病的高度异质性使其临床治疗面临着诸多挑战，主要集中表现在以下几个方面：

一、不同血糖水平的患者降糖需求不同

二、不同体重水平的患者对优化体重的需求不同

三、合并心血管疾病的患者或多种危险因素并存的患者对药物的心血管获益有额外需求

四、肝肾功能受损患者对药物的使用范围有严格要求

个体化治疗，应对挑战的破解之道

临床如何应对诸多挑战？伴随着多个大规模循证医学证据的出现，全球各大糖尿病治疗指南的理念也在不断地更新，从开始的强化降糖治疗阶段，到个体化降糖治疗阶段，再到多因素综合管理阶段，最后到个体化治疗+心血管结局试验（CVOT）循证阶段[2-10]。

以ADA指南为例：最近4年中，指南始终一贯地强调糖尿病患者的个体化管理，建议治疗前先评估患者的基本临床特征（包括年龄、HbA1c、体重等）和主要合并症，如动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾病（CKD）和心衰（HF），其后制定相应治疗措施。

很明显，传统的降糖药物单药难以全面地满足糖尿病个体化治疗的需求，新型GLP-1RA类降糖药物具有显著的降糖和减重疗效，该类药物还因具有额外的心血管获益等优势而引起了人们的关注。

长效GLP-1RA可满足多数2型糖尿病患者的治疗需求

近年来GLP-1RA以其卓越的降糖疗效、可能具有的器官保护作用以及低血糖风险小而备受青睐，周制剂由于其应用方便、依从性高而受到医患广泛接受。司美格鲁肽是长效GLP-1RA的后起之秀。它是新型GLP-1RA周制剂，通过对天然人GLP-1的改造（包括连接脂肪酸侧链使分子与白蛋白进行更加紧密的结合，以及对DPP-4的作用位点进行改造以抵抗DPP-4酶的降解等），延长药物半衰期至一周左右的时间，从而达到每周给药一次的目的[11]（见下图）。作为目前上市不久的GLP-1RA类药物，司美格鲁肽能满足多数2型糖尿病患者个体化治疗的需求吗？

强效降糖，HbA1c达标率高

SUSTAIN系列研究是司美格鲁肽大型临床3期研究，汇总分析发现：司美格鲁肽对不同基线HbA1c水平的患者降糖疗效不同——基线糖化血红蛋白水平越高，降糖幅度越大[12]。例如，在HbA1c>9%的患者中，司美格鲁肽可以显著降低HbA1c高达2.7%，而对于HbA1c≤7.5%的患者，降低HbA1c幅度约为1%左右（见下图）。司美格鲁肽治疗的HbA1c达标(1c达标率接近80%，波动于74%~79%。

SUSTAIN系列研究还发现司美格鲁肽治疗可缩小患者腰围，除外 SUSTAIN 8，其余均达统计学差异，在 SUSTAIN 5中腰围下降达6.0cm[14-21]（见下图）。

低血糖是降糖治疗中的巨大障碍。SUSTAIN汇总研究发现：司美格鲁肽在强效降糖的同时，整体低血糖风险较低，如在司美格鲁肽单药治疗的SUSTAIN 1研究中甚至没有观察到任何严重或确证性低血糖事件的发生，但在联合使用磺脲类或胰岛素时，低血糖的发生风险相对增高[14-21]。

因此，不同于传统的降糖药物，司美格鲁肽降糖一定程度上具有血浆葡萄糖水平依赖性，因此相对于传统降糖药物其低血糖风险较低，可以满足不同血糖水平患者个性化控糖的需求。

优化体重，体重降低幅度与基线体重相关

肥胖是2型糖尿病常见的合并症，显著的减重疗效是GLP-1RA类药物有别于传统降糖药物的另一大优势。SUSTAIN系列研究中，研究者对司美格鲁肽的减重作用进行了评估，发现减重最高可达到6.5 kg，明显优于度拉糖肽、卡格列净等对照药物[14-21]（见下图）。

但不同2型糖尿病患者具有不同的肥胖程度，如此强效减重的司美格鲁肽是否会导致部分患者体重过低呢？SUSTAIN 1、2、4研究的事后分析发现，司美格鲁肽减重效果对于超重/肥胖的患者（BMI≥25 kg/㎡）更明显，对于体重正常患者（BMI[23]。以司美格鲁肽单药治疗的SUSTAIN 1研究为例，司美格鲁肽1.0mg平均可降低BMI≥35 kg/㎡组患者体重为5.9 kg，而对于BMI

SUSTAIN系列研究还发现司美格鲁肽治疗可缩小患者腰围，除外 SUSTAIN 8，其余均达统计学差异，在 SUSTAIN 5中腰围下降达6.0cm[14-21]（见下图）。

安全使用，肝肾功能对药代动力学几无影响

肝肾功能不全对很多降糖药物的药代动力学有影响，从而增加低血糖等不良事件风险，因此研究者对肝肾功能不全的特殊人群进行了相关研究。

一项纳入19例正常肝功能、8例轻度肝功能受损、10例中度肝功能受损和7例重度肝功能受损（根据Child-Pugh评分评定）的研究发现，肝功能状态对于司美格鲁肽0.5mg单次皮下注射后的药代动力学参数无明显影响[22]。

另一项研究纳入14例正常肾功能、11例轻度肾功能受损、11例中度肾功能受损和10例重度肾功能受损患者的研究显示，肾功能受损对司美格鲁肽0.5mg单次皮下注射的药代动力学参数无显著影响[23]。

这两项临床研究使得司美格鲁肽的临床应用不受肝肾功能的限制。

对部分特殊人群，具有降糖外额心肾保护作用

心血管疾病是2型糖尿病常见的合并症，是糖尿病患者死亡最主要的原因。一项在全球13个国家多中心展开的CAPTURE研究发现约1/3的中国2型糖尿病患者合并心血管疾病，ASCVD占比达95%[24]。糖尿病肾病（CKD）是糖尿病常见并发症，是肾功能衰竭的主要病因，中国的一项纳入2710例糖尿病患者的横断面研究发现糖尿病患者CKD患病率高达35.5%[25]。司美格鲁肽对于心血管和肾脏事件是否有影响呢？

SUSTAIN 6研究是司美格鲁肽的心血管结局研究，这项纳入3297例心血管高危患者的研究发现[26]：和对照组相比，司美格鲁肽治疗显著降低首次发生主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中，MACE)的风险26%，其中非致死性卒中的风险更是大幅降低了39%（见下图）。

司美格鲁肽也可以显著降低肾脏事件风险达36%，其获益主要源自大量白蛋白尿的风险大幅下降（HR:0.54）（见下图）。

司美格鲁肽降低心血管事件的机制是什么？动物试验给了部分答案，研究发现司美格鲁肽有效地降低了小鼠主动脉弓的动脉粥样硬化斑块面积[27]。

总而言之，包括SUSTAIN系列研究在内的多项临床循证医学证据充分地证实司美格鲁肽可强效降糖、优化体重、肝肾功能对药代动力学没有影响，且对特定患者可能具有额外的心肾保护——可显著降低心血管高危人群的心血管事件和肾脏事件风险。对于大部分的2型糖尿病患者，可作为个体化治疗的优选药物之一。

小贴士：

基于司美格鲁肽优异的疗效和安全性，该药已被纳入医保并全适应症报销！

目前医保支付范围限用于成人2型糖尿病的血糖控制，包括：

在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

适用于伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者，以降低主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险。

司美格鲁肽的处方无BMI限制、无专科医生限制、首次处方无医院级别限制。

司美格鲁肽通过国谈纳入医保，有望惠及更多的成人2型糖尿病患者

对于每周只需要使用0.5mg的患者，可选用2mg/支的剂型，每支可使用四周，医保支付价格为478.80元/支，日均为仅17.10元。而每周需要使用1mg的患者，可选用4mg/支的剂型，同样每支可使用四周，医保支付价格为813.96元/支，日均为29.07元。

参考文献

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2.American Diabetes Association,Diabetes Care,volume 27,supplement 1,January 2004.

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10.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.

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