肺炎的治疗史(肺炎 病程)肺炎的治疗史(肺炎 病程)
Front. Drug. Deliv., 13 April 2022
|https://doi.org/10.3389/fddev.2022.871147
在过去的半个世纪里，在理解吸入装置/配方设计的基本规则和生产更好的吸入产品方面取得了很大进展。
最初的发展是由可有效治疗肺部疾病的新分子的出现引发的。随后是抛射剂及其臭氧消耗潜力的问题。这促使人们尝试通过新的装置创新来减轻从临床武器库中去除 pMDI 的潜在影响，但随着新抛射剂的开发，大多数新装置技术都被搁置了。在此期间，在发现长效分子方面取得了稳步进展，并开发了多剂量 DPI，所有这些都提高了患者的便利性，推断它可以改善依从性和规范性。
近年来，重点已从吸入装置设计转向配方设计。几十年来，乳糖混合物和球形颗粒至高无上；在过去的二十年中，已经开发出多种颗粒工程技术并将其推向市场。这些范围从喷雾干燥到 生产大或小的多孔颗粒（Lipp 等人，2002；Weers 等人，2007；LeChuga-Ballesteros 等人，2011）以打印具有特定形状的颗粒（Garcia 等人，2012），以控制沉淀新型赋形剂（Pfutzner 等人，2002 年）。虽然这些技术最近才获得批准，并且对相对较少的产品产生了影响，但它们在改进肺部吸入产品和减轻患者学习特定吸入装置技术的负担方面具有巨大潜力。
最后，从销售产品的角度来看，肺部吸入产品仍然是相对小众的。它们显然可以直接进入肺部，并且大多数已开发的产品都可以治疗肺部疾病。然而，有几种产品利用肺作为进入体循环的入口（Exubra，Patton，2006；Inbrija，Lipp 等，2002）。肺上皮菲薄，大多数小分子的吸收速度与静脉注射给药相当，前提是它们相对可溶且不受溶出限制（Hasdelt 等人，2016 年）。未来几年是否会出现其他技术还有待观察，但无论哪种方式，都应该记住，任何新的制药技术的开发都是一项长期而艰巨的任务，对于肺部递送技术尤其如此。
在创新、技术发展和科学进步的主要驱动力的背景下，回顾过去半个世纪的肺部吸入产品开发。 提出了关于开发时间框架、专利寿命和开发新吸入装置技术的成功几率的观点。
介绍
2000 多年来，吸入疗法以各种形式记录在案，并且可能以某种形式实施的时间要更久远（Stein 和 Theil，2017 年）。 然而，当代吸入疗法与现代药理学的兴起、对呼吸系统疾病基础生物学的更深入理解以及对气道结构、气溶胶递送和沉积的阐明相一致（Clark，1995）也就不足为奇了。
在 19 世纪早期，发现治疗哮喘的药物（Andersen 等人，2022 年）（β 受体激动剂、皮质类固醇和抗胆碱能药物）取得了重大进展，为从早期雾化器装置向更先进的给药装置过渡奠定了基础体系。 1956 年，3M 发明了现在无处不在的压力定量吸入气雾剂装置 (pMDI) (Thiel, 1996)；并且在 1960 年代后期，Fisons Pharmaceuticals 发明了乳糖载体混合物和 Spinhaler（Bell 等人，1971），成为现代干粉吸入装置（DPI）的前身。在过去半个世纪中发展起来的基本递送技术可以最好地描述为小型个人便携式气溶胶发生器，它们可以利用三种物理“形式”的药物分为四大类。各种技术具有不同的操作特性、患者界面/用户要求和剂量限制（图 1）。
图 1. 吸入装置技术“发展”说明患者技术要求、主要药物“形式”、吸入装置类型、每种吸入装置类型的最大可达到剂量以及主要吸入药物类别所需的典型肺剂量（改编自 Weers 等人 ., 2004)。
随着吸入装置开发的稳步进展，在 1990 年代中期，氯氟烃 (CFC) 抛射剂因其臭氧消耗潜力而被禁止（联邦登记，1994 年）。意识到当时作为吸入疗法支柱的pMDI，可能不再可用，引发了寻找替代品的巨大努力，如当时的专利申请所示。1990 年至 2010 年期间，近 1,000 项描述吸入技术的专利被提交，而前二十年只有不到 100 项（Stein 和 Theil，2017 年）。然而，随着替代抛射剂的迅速发展，对新技术的推动并没有持续多久，而 pMDI 至今仍是吸入疗法的主要支柱。
在使用产生吸入产品气溶胶的新方法的许多尝试中，大多数都失败了。静电雾化器 (Zimilich et al., 2000) 失败的主要原因是配方限制，因为它们必须包含与递送到气道不相容的赋形剂来控制电导率。主动 DPI，使用压缩空气 (Patton, 2005)，机械冲击 ( Nelson 等人，1999 年）或超声波（Fleming 等人，2012 年）分散药物粉末，失败的原因可能是开发人员选择不当和业务合作伙伴不佳，或者是因为技术太昂贵或太难生产在临床环境中。一些复杂的 pMDI 呼吸驱动装置也失败了，这再次是由于分子开发候选者或合作伙伴选择不当（Armer 等人，2007 年），或者因为它们对市场而言过于昂贵或过于复杂（Farr S J 等人, 1995)。几种液体雾化器技术因财务和市场力量等多种原因而失败 (Farr S J et al., 2004)。然而，值得注意的是网状雾化器已经成熟 (Lipworth et al., 2005)一种自从开发出以可接受的速率递送 2 μm 气溶胶的能力（Sweeny 等人，2019 年）。在此期间，1980 年代后期发明的 Respimat 战胜了困难，现在与几种药物组合一起上市，用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) (Dalby R et al.,2004)。Staccato 吸入装置可将洛沙平升华以产生吸入气雾，该吸入装置也在 2012 年获得批准（Dinh 等人，2011 年）。
在不担心现有技术退出市场的情况下，控制新技术采用的主要因素之一是它是否能够实现。在保守的行业中，总的趋势是坚持已知而不是采用额外的技术风险 ，特别是如果开发涉及具有伴随分子风险的新化学实体 (新化学实体)。结果，大多数有希望的技术都被搁置了。在 1990 年代后期文献报道的超过 25 种新型原型吸入装置装置中，只有不到 5 种幸存下来并继续开发；甚至更少进入市场。
递送装置和治疗分子的发展主要针对提高患者的依从性和规范性。从分子的角度来看，治疗已经从短的作用持续时间演变为越来越长的作用持续时间（Andersen 等人，2022），将剂量需求从每天多次事件减少到每天一次。例如，支气管扩张剂沙丁胺醇、沙美特罗和维兰特罗已从每天四次给药，变为每天两次，再到每天一次。尽管仍在使用单一药物和单位剂量胶囊的单剂量装置（Lipp 等人，2002；Garcia 等人，2012；Yin 等人，2017），但它们已在很大程度上被多剂量装置所取代。可以说这些更容易使用，每天只需要使用一次，可以在单剂量中提供多达三个活性分子（通常是 B2 激动剂、抗毒蕈碱和类固醇），并且只需每月更换一次。图 2 展示了 GlaxoSmithKline 开发的新化学实体和装置的开发顺序。应该指出的是，这一开发过程历时 23 年，其中一种装置 Diskhaler 从未在美国与沙丁胺醇一起获得批准。
图 2. 长效药物和更方便装置的伴随开发图示（注意：装置平台通常用于不止一种药物。出于说明目的，所提供的数据仅限于单一药物序列）。
然而，尽管取得了这些巨大进步，但依从性和规范性仍然是有效治疗的主要障碍（Bourbeau 和 Bartlett，2008 年；Restrepo 等人，2008 年；Vestbo 等人，2009 年）。 图 3 显示了各种药物递送方式和疾病的典型依从性曲线。 呼吸产品的依从性很差，特别是本例中的皮质类固醇和支气管扩张剂，在治疗的前 3 个月内下降了 70% 以上。也就是说，即使是肿瘤、糖尿病和心血管药物在 6 个月内也显示出 50% 的下降。这表明，一般而言，无论递送途径或疾病严重程度如何，患者的依从性都较差，而且尽管吸入装置设计和吸入药物取得了重大改进，但呼吸治疗仍然具有挑战性（Newman，2014 年）。
图 3. 各种药物剂型的依从性和规范性。 值得注意的是所有药物的依从性在 3 个月下降，但吸入装置似乎比其他剂型更显着（Schroeder 等人，2004；Vermeire 等人，2005；Dew 等人。 , 2007)。
最近的趋势和发展
在给药频率降低、吸入装置操作步骤更少、更换频率降低的背景下，最近的技术发展旨在减少不依从性的影响，以确保在更广泛的操作特性范围内提供足够的剂量使用较少依赖患者技术的产品。这些发展有主要专注于制造和制剂技术，即所谓的“颗粒工程”，以提高肺部递送效率，从而直接减少受试者间和受试者内的变异性（Borgstrom et al., 2006）。图 4（来自 Weers 和 Clark，2017 年的数据）描述了开发吸入产品时遇到的主要问题之一。虽然人类的下呼吸道尺寸相当一致，但口咽尺寸的个体间差异很大（Grgic 等，2004）。这种几何形状的变化与大多数商业吸入装置产品的典型性能范围（颗粒大小和吸入流速，d2 Q）相结合，是临床上看到的许多可变性的核心（Weers 等人，2019 年）。这导致了技术的发展，特别是在干粉吸入装置 (DPI) 方面，它可以在较低的吸入流速下产生更理想的气溶胶粒径和功能。降低 d2 Q 对于进一步降低主体间变异性至关重要（Weers 等人，2013 年）。
图 4. 气溶胶大小和吸入流速 (d2Q) 对吸入气溶胶口咽沉积的患者间变异性的影响。气溶胶尺寸和吸入流速的典型范围如图所示，可以最大限度地减少口咽损失和变异性（改编自 Weers 和 Clark，2017）。
尽管药物开发的保守性质决定了新肺部技术的采用是缓慢且变化无常的，但最终在使其中一些技术商业化方面取得了巨大进展。表 1 展示了四种颗粒工程技术、它们的应用以及使用它们的商业产品的名称。然而，应该理解的是，从概念到产品批准的过程需要很多年，这会对开发成本和产品最终投放市场时剩余的专利寿命产生影响。例如，Pulmospheres™ 最初的临时专利申请于 1997 年，TobiPodhaler 的概念验证研究于 2000 年进行（Duddu 等，2002），该产品被批准用于囊性纤维化患者。FDA 于 2013 年 3 月批准，即在最初的工作大约 16 年后，仅剩下 4 年的原始专利寿命。因此，开发时间和专利寿命会影响仿制药分子新技术的选择和采用，这些仿制药分子被重新分配用于新的适应症或吸入递送途径以及新化学实体。
表 1. 颗粒工程的成熟——经批准的含有工程粉末的肺产品。
吸入给药的基本原理
随着技术的新发展，对气道沉积机制的理解以及吸入装置设计和开发的技术要求也随之提高。
将药物递送到肺部的基本要求已为人所知多年（Clark，1995），并且基于工业卫生界的原始工作，在该工作中，气溶胶沉积是在职业暴露、正常潮式和运动呼吸期间的背景下研究的（Heyder 等人，1986 年）。一般来说，吸入的气溶胶到达肺部的机会窗口直径约为 0.5 到 5 µm——如果太大，气溶胶颗粒会影响口腔和口咽；如果太小，外周气道没有足够的时间沉淀，气溶胶颗粒被呼出。然而，这些概念是基于潮式呼吸而开发的，它们并不直接适用于所有吸入方式。例如，对于传统的 DPI，指令是用力吸气，这会产生比正常潮式呼吸时高得多的吸入流速。这导致口腔和口咽沉积的可能性更高，如果要避免口咽沉积，则需要“更精细”的气溶胶。许多吸入装置的使用说明还指示吸入后的屏气，这使得在气道中的停留时间更长，更小的颗粒沉淀和沉积的机会更大。事实上，只有使用潮式呼吸的雾化器递送才是真正的问题。因此，虽然粒径范围是一个合理的一般指导，但有效和一致递送的最佳粒径范围因吸入装置和配方设计而显着变化。 Egan 和 Clark（Egan 和 Clark，1994 年）的建模工作证明了这一点，展示了与正常潮式呼吸相比，高吸入流速和屏气的效果（图 5）。图 3 还举例说明了主要挑战：吸入装置必须产生足够细的气溶胶并以足够低的速率递送，以避免口腔和口咽部的重大损失，并向肺部递送有效剂量（即低 d2 Q）。它们显然也必须相对便宜。
图 5. 吸入流速和屏气对干粉吸入器局部沉积的影响（数据来自 Egan 和 Clark，1994 年）。
图 6 展示了理想实验室条件下一系列吸入装置产品（DPI、pMDI、带有给药器和储雾罐的 pMDI 以及软雾吸入装置 (SMI)）的性能（Clark，2012 年）。该图总结了 20 年来使用伽马闪烁扫描对吸入产品的肺沉积和区域分布的研究。y 轴是总肺沉积占吸入剂量的百分比。较低的 x 轴是外周与中心的比率，它是衡量有多少药物到达肺外周气道的量度。上部 x 轴是 24 小时后留在肺中的吸入剂量的百分比，这是对到达未被粘液清除的非纤毛泡状气道的剂量的量度。实线表示各种气溶胶的肺剂量和区域沉积之间的理论关系，质量中值空气动力学直径在 2 和 5 μm 之间，几何标准偏差为 2.0，吸入流速为 60 L/min。首先，从数据中可以看出，大多数 pMDI 和 DPI 产生 5% 至 40% 的肺沉积，其中 45% 至 60% 的剂量达到肺外周气道。大多数数据点远低于理论线，表明如果递送的气溶胶是单峰和/或本质上不是动态的，则肺外周沉积高于给定肺沉积的预期值。正如 Theil (Theil, 1998) 所解释的，这种差异实际上是由于 pMDI 喷雾剂的弹道性质和 DPI 的双峰性质，这通常会产生一个很大的过程模式，并导致口腔和口咽中的大量沉积，以及一个精细模式可以很好地渗透到气道。值得注意的是，带有给药器和储雾罐的 pMDI 更接近理论线。给药器和储雾罐在到达患者口腔之前去除 pMDI 喷雾的弹道成分。还有来自 Duddu 等人的 DPI 数据点（2002）值得注意，这是由 Pulmospheres™ 配方（Weers 和 Tarara，2014 年）产生的，由于其易于分散的性质，在 3-4 μm MMAD 区域内提供单模气溶胶分布。这体现了颗粒工程技术的优势，其中可以控制和操纵颗粒间的力，以从 DPI 中产生气溶胶，这些气溶胶相对细小并以相对较低的流速（即具有低 d2 Q）递送。
图 6. 药物吸入器的区域沉积总结（来自 Clark，2012 年）。
了解干粉吸入装置
表现
随着颗粒工程的出现和 DPI 的使用越来越多，人们越来越关注患者与 DPI 的相互作用，以及他们是否可以足够剧烈地吸气以有效使用 DPI。DPI 的明显优势在于它“自动”协调药物递送和吸入，因为吸入提供了提取和分散吸入剂量的能量。 然而，患者有要求以足够高的压降/流速进行吸气，以确保剂量被充分递送。 尽管 DPI 使用了半个世纪，但随着临床试图了解不依从性和规范性对临床结果的原因和影响（Bourbeau & Bartlett，2008），这个话题最近引起了很多关注。
DPI 阻力和吸气压力之间的基本关系由 Clark (Clark & Hollingworth, 1993) 定义。 通过 DPI 的流速与通过它产生的压力的平方根成正比。比例常数定义为吸入装置阻力。 DPI 的阻力取决于其设计，范围从大约 0.01 kPa ½ L/min 到 0.06 kPa ½ L/min。患者可以在 DPI 吸嘴处产生的负压通常取决于年龄和性别，范围从成年男性的 12 kPa 到儿童和老年人的 4 或 5 kPa（Clark 等人，2020 年）。即使存在呼吸系统疾病，气道阻力也远低于 DPI 阻力，并且气道疾病仅在吸入装置使用中起次要作用，可能会导致呼吸肌无力（Clark，2015；Sahay 等人，2021）。
DPI 的性能取决于配方的设计以及吸入装置本身，因此临床社区目前为所有 DPI 定义单一阈值流速的努力是不恰当的，并且具有危险的误导性（Clark 等人，2020 年）。 由于产品递送足够肺部剂量的流速取决于吸入装置阻力和患者可以产生的压降，因此更合适的指标是压力，而不是吸入流速（Clark，2015）。
电子吸入装置
在不断追求提高依从性和规范性的过程中，即使使用更新的吸入装置技术也远非最佳，现代电子产品开始发挥作用。最初在临床试验中监测剂量已经发展成为智能吸入装置，可以帮助患者使用正确的吸入装置技术，并允许临床医生监测剂量依从性。 Mehta (2015) 列出了七种 DPI 电子监测装置，文献中也报道了类似数量的 pMDI 监测装置。 Prichard (Pritchard et al., 2015) 在促进依从性和规范性的背景下审查了所有吸入装置模式的监测技术。然而，迄今为止，很少有出版物详细说明依从性监测对临床结果的实际改善，其中大多数出版物详细介绍了监测装置的准确性，以及患者日记卡与电子装置测量的依从性之间的对应关系。 Pinnock (2017) 得出的结论是，这种“技术”在哮喘自我管理方面并不是灵丹妙药，但可以通过超越执行特定功能（例如患者提醒和计算剂量）来改进自我管理选项。这种方法是否会对临床结果产生真正和持续的影响还有待观察。
呼吸市场
如前所述，CFC 抛射剂和全球变暖问题使人们重新关注其他形式的吸入给药。尽管尝试了许多技术，但与能够递送吸入药物的小型便携式气溶胶发生器相关的性能和成本限制导致很少有新技术能够经受住时间的考验。除智能雾化吸入装置外，吸入治疗的中流砥柱仍然是pMDI、DPI和雾化器的基本三元组。事实上，预计 DPI 将取代 pMDI，就销售收入而言，它们已经取代了 pMDI。然而，pMDI 仍然是最流行的吸入装置，其剂量和单位销售量增加了大约三倍（Fradley，2006 年）。虽然这主要是由低成本仿制药推动的，但它也受到哮喘和 COPD 新二联和三联组合产品的支持（Self 和 Ellingson，2017 年）。
2018年，美国批准销售的创新药产品有2,387种，仿制药产品有7,852种。其中，62% 是口服剂型，只有 1.2% (127) 是肺部吸入产品（Zhong 等人，2018 年）。这说明了几点。首先，也许并不奇怪，口服产品是药物递送的首选途径。人们习惯于摄取食物和补充剂，在“饮食”中添加药片或胶囊似乎很简单。口服产品很方便，如果您记得服用的话。相比之下，吸入是最不受欢迎的递送途径之一，人们可能会推测大多数患者不熟悉这种途径。它在技术上也比吞咽片剂要求更高——尽管近年来在肺部吸入产品设计方面取得了巨大进步，但仍需要特定的吸入装置技术来确保有效给药。第二个观察是从仿制药到创新产品比率，口服剂型为 4.7，肺部吸入产品仅为 0.9。虽然这可能是由于某些市场机会的缺乏吸引力造成的，但有趣的是推测这在很大程度上是由吸入产品的技术要求和专业知识的需求驱动的，以便能够满足 FDA 的期望。证明等效性。这可以通过漫长的开发时间和技术斗争来获得第一个通用沙丁胺醇 pMDI 批准（Adams 等人，1994 年）以及最近为获得 Advair 的通用版本获得批准的类似努力（Donohue 等人，2021）。Advair 可替代仿制药产品代表了巨大的市场机会，但也带来了巨大的技术挑战，导致一些备受瞩目的开发人员受损。
总结
在过去的半个世纪里，在理解吸入装置/配方设计的基本规则和生产更好的吸入产品方面取得了很大进展。最初的发展是由可有效治疗肺部疾病的新分子的出现引发的。随后是抛射剂及其臭氧消耗潜力的问题。这促使人们尝试通过新的装置创新来减轻从临床武器库中去除 pMDI 的潜在影响，但随着新抛射剂的开发，大多数新装置技术都被搁置了。在此期间，在发现长效分子方面取得了稳步进展，并开发了多剂量 DPI，所有这些都提高了患者的便利性，推断它可以改善依从性和规范性。
近年来，重点已从吸入装置设计转向配方设计。几十年来，乳糖混合物和球形颗粒至高无上；在过去的二十年中，已经开发出多种颗粒工程技术并将其推向市场。这些范围从喷雾干燥到 生产大或小的多孔颗粒（Lipp 等人，2002；Weers 等人，2007；LeChuga-Ballesteros 等人，2011）以打印具有特定形状的颗粒（Garcia 等人，2012），以控制沉淀新型赋形剂（Pfutzner 等人，2002 年）。虽然这些技术最近才获得批准，并且对相对较少的产品产生了影响，但它们在改进肺部吸入产品和减轻患者学习特定吸入装置技术的负担方面具有巨大潜力。
最后，从销售产品的角度来看，肺部吸入产品仍然是相对小众的。它们显然可以直接进入肺部，并且大多数已开发的产品都可以治疗肺部疾病。然而，有几种产品利用肺作为进入体循环的入口（Exubra，Patton，2006；Inbrija，Lipp 等，2002）。肺上皮菲薄，大多数小分子的吸收速度与静脉注射给药相当，前提是它们相对可溶且不受溶出限制（Hasdelt 等人，2016 年）。未来几年是否会出现其他技术还有待观察，但无论哪种方式，都应该记住，任何新的制药技术的开发都是一项长期而艰巨的任务，对于肺部递送技术尤其如此。
