过去十年中，随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂（PI）、抗CD38单抗等新药的出现，加上自体造血干细胞移植作为巩固治疗的推广，多发性骨髓瘤（MM）患者的预后得到了显著的改善。但MM仍然是无法治愈的疾病，几乎所有MM患者都会复发，并且MM患者的预后和生存情况会随着每次复发逐渐恶化。美国一项回顾性研究显示，免疫调节剂、PI、抗CD38单抗三重难治的MM患者，中位无进展生存期（PFS）仅为3-4个月，中位总生存期（OS）仅为8-9个月。目前对这三类药物暴露的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的治疗选择较少。Idecabtagenevicleucel（ide-cel，bb2121）是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的基因修饰自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，在RRMM中表现出较好的疗效和安全性。I期CRB-401研究（NCT02658929）结果显示，ide-cel治疗RRMM患者的总缓解率（ORR）达到76%，中位PFS达到8.8个月。目前正在进行的II期KarMMa研究（NCT03361748）中，ide-cel治疗三类药物暴露的RRMM患者获得了深度、持久的疾病缓解。此外，ide-cel在I期和II期研究中表现出的安全性一致，主要不良事件（AE）为血细胞减少、细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。大规模的回顾性研究有助于更好地确定现有疗法的疗效，回顾性KarMMa-RW研究对真实世界中接受现有疗法治疗的RRMM患者和KarMMa研究中接受ide-cel治疗的RRMM患者的预后进行了对比。现将该研究的主要结果整理如下，供广大读者参考。
KarMMa-RW研究自欧洲和美国的临床中心、Connect MM注册中心和外部研究数据库收集了年龄≥18岁，在2018年9月30日前接受过≥3种方案（包含至少1种免疫调节剂、1种PI、1种抗CD38单抗）治疗的RRMM患者队列数据，并根据基线特征情况与KarMMa研究中接近的RRMM患者队列进行比较。该研究的主要终点为ORR，次要终点包括完全缓解（CR）率、≥非常好的部分缓解（≥VGPR）率、PFS、OS、缓解持续时间（DOR）、达缓解时间（TTR）。根据患者的性别、年龄、是否对免疫调节剂和PI双重耐药以及既往治疗方案数对患者进行分层，对ORR和PFS进行亚组评估。
研究共收集到1949例既往接受过≥3种方案治疗的RRMM患者数据，其中1171例患者为最后一次治疗方案难治。这部分患者中位年龄68岁，既往接受过中位5种方案治疗，19.0%的患者既往接受过≥7种治疗方案，40.9%的患者为3类药物难治。1171例患者中643例因未接受其他新的治疗方案（n=441）、失访（n=202）而被排除，528例患者接受了后续治疗。应用KarMMa研究其他入组标准进行匹配后，剩余190例患者作为真实世界RRMM患者队列，与KarMMa研究中128例接受ide-cel治疗的RRMM患者队列进行了比较。至数据截止（2019年10月30日），真实世界RRMM患者队列中108例（57%）患者死亡。KarMMa队列和真实世界队列中RRMM患者的中位年龄分别为61岁（范围：33-78）和64岁（范围：35-91），距初诊的中位时间分别为6.0年（范围：1.0-7.9）和4.2年（范围：0.4-17.7），分别既往中位接受过6种（范围：3-16）和5种（范围：3-12）治疗方案。KarMMa队列中更多的患者既往接受了≥7种治疗方案（38.3% vs 19.5%），双药难治（89.1% vs 53.7%）和三药难治（84.4% vs 43.2%）的患者比例也更高。真实世界队列中RRMM患者共接受了94种不同的后续治疗方案，其中最常见的3种治疗方案分别为卡非佐米、泊马度胺、地塞米松（8.4%），elotuzumab、来那度胺、地塞米松（5.3%），卡非佐米、环磷酰胺、地塞米松（4.7%）。其他治疗方案在真实世界队列中使用的患者比例均不超过2.6%。与真实世界队列相比，KarMMa队列RRMM患者所有疗效数据均显著更优。KarMMa队列的ORR为76.4%，真实世界队列为32.2%（RR：2.4；95%CI：1.7-3.3；P＜0.0001）；KarMMa队列的≥VGPR率为57.9%，真实世界队列为13.7%（RR：4.2；95%CI：2.5-7.2；P＜0.0001）。若比较两个队列中接受最高目标剂量450×106个CAR-T细胞治疗的RRMM患者，KarMMa队列患者疗效改善情况更优，ORR为82.0%，≥VGPR率为67.4%，而真实世界队列患者的ORR为31.4%（RR：2.6；95%CI：2.0-3.5；P＜0.0001），≥VGPR率为13.5%。与真实世界队列相比，KarMMa队列患者的中位PFS也显著更长（11.6个月 vs 3.5个月；HR：0.54；95%CI：0.38-0.76；P=0.0004）。KarMMa队列中接受最高目标剂量CAR-T细胞治疗的患者中位PFS为12.3个月，真实世界队列为3.5个月（HR：0.42；95%CI：0.27-0.64；P＜0.0001）。与真实世界队列相比，ide-cel显著改善了KarMMa队列患者的中位OS（20.2个月 vs 14.7个月；HR：0.45；95%CI：0.28-0.71；P=0.0006）。KarMMa队列接受最高目标剂量CAR-T细胞治疗的患者中位OS未达到，真实世界队列中位OS为14.2个月（HR：0.32；95%CI：0.15-0.72；P=0.0055）。KarMMa队列患者预估的12个月OS率为80%，真实世界队列为56%；KarMMa队列接受最高目标剂量CAR-T细胞治疗的患者预估的12个月OS率为82%，真实世界队列为53%。亚组分析显示，所有亚组中KarMMa队列患者相比于真实世界队列患者ORR和PFS均得到改善。KarMMa队列和真实世界队列患者的中位DOR存在差异（HR：0.62；95%CI：0.33-1.16；P=0.1372），KarMMa队列的中位DOR为11.1个月（95%CI：10.8-11.5），真实世界队列为9.0个月（95%CI：7.5-10.5）。KarMMa队列与真实世界队列患者中位TTR接近，分别为1.0个月（范围：0.5-8.8）和1.1个月（范围：0.2-8.6）。由于真实世界队列中部分患者确认疗效的活检数据缺失，该研究未报告CR率相关数据。
该回顾性研究显示，与现有治疗方案相比，ide-cel显著改善了RRMM患者的预后。对于免疫调节剂、PI、抗CD38单抗三类药物暴露的RRMM患者，ide-cel是一种有希望的新治疗选择。
Sundar Jagannath, Yi Lin, Hartmut Goldschmidt, Donna Reece, et al. KarMMa-RW: comparison of idecabtagene vicleucel with real-world outcomes in relapsed and refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2021 Jun; 11(6): 116.; Published online 2021 Jun 18. doi : 10.1038/s41408-021-00507-2
RW治疗(rw治疗目标)