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编译：月下荷花来源：肿瘤资讯
激素受体阳性/HER2阴性进展期乳腺癌内分泌治疗选择多而复杂，美国匹兹堡大学Brufsky教授以2份病例，翔实的证据充分阐述了该如何进行内分泌治疗选择、治疗中可能遇到的问题及解决问题的方法。
病例1
61岁绝经后女性，左乳钼靶检查发现一3cm病灶，内有微钙化，活检见浸润性导管癌，2级，ER90%，PR45%，Ki67为25%，HER2阴性。PET-CT见肝顶部和肝左叶各一2.2cm、1.5cm，后腹膜一2cm肿大淋巴结，胸椎、腰椎、骶骨、左肋和胸骨5处溶骨性损害。无症状，ECOG为0。
Q1：哪项治疗最佳？
（1）他莫昔芬+CDK4/6抑制剂
（2）阿那曲唑+卡培他滨
（3）氟维司群+卡培他滨
（4）来曲唑+CDK4/6抑制剂
参考答案：（4）
75%-80%乳腺癌HR阳性，主要是ER阳性，HER2和HR状态是重要预后因素并影响治疗选择。HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌（MBC）的治疗目标是延长复发/进展时间，保证生活质量。治疗选择需根据患者病情、转移部位、肿瘤生物学特征、预估反应持续时间、并发症或肿瘤相关症状、患者对生活质量的要求。
内分泌治疗（ET）是HR阳性MBC的标准治疗，包括选择性ER调节剂（SERMs）、芳香化酶抑制剂（AIs）、选择性ER下调剂（SERD）和CDK4/6抑制剂。ASCO指南支持使用非甾体AI＋氟维司群、AI+帕博西尼一线治疗新发MBC，NCCN指南也建议AI、SERM、SERD、帕博西尼/瑞博西尼+来曲唑治疗。
SERMs与ERs竞争性结合，改变受体复合物的生物活性，SERM他莫昔芬广泛用于治疗MBC；AIs通过阻滞雄激素向雌激素转化来减低雌激素水平，目前来曲唑、阿那曲唑和依西美坦已替代他莫昔芬作为一线治疗。
氟维司群是FDA唯一批准的SERD，无雌激素活性，与ER结合后加速其降解，同时还能抑制受体二聚体化，减少雌激素非依赖性信号途径。最初氟维司群研究采用的剂量是250mg，后CONFIRM研究证实500mg剂量更优，故批准500mg氟维司群+AI/其它靶向药物治疗。SWOG S0226研究显示氟维司群+治阿那曲唑疗HR阳性MBC优于单药阿那曲唑，但有研究显示氟维司群能减低阿那曲唑谷浓度，因此需更多研究确认这种作用是否会影响治疗有效性，并明确相互作用的药理学机制。FIRST和FALCON研究显示氟维司群单药也适用于未接受过ET治疗的患者。
PALOMA-2和MONALEESA-2研究促使FDA批准CDK4/6抑制剂帕博西尼/瑞博西尼+AI作为进展期ER阳性/HER2阴性绝经后乳腺癌的一线治疗，帕博西尼+氟维司群也获批治疗ET治疗进展患者，研究显示帕博西尼+抗雌激素药物能减少Rb磷酸化，抑制细胞生长、促进细胞衰老；2015年FDA授予第三种CDK4/6抑制剂玻玛西尼突破性治疗设计。
该患诊断为HR阳性/HER2阴性MBC，伴肝、骨和淋巴结转移。根据病史和临床结果，帕博西尼/瑞博西尼+来曲唑是最恰当的ET治疗，此外骨损害治疗是抗癌治疗组成，应讨论其治疗获益和副作用（AEs）及AEs治疗。
Q2：哪项最适合骨治疗？
（1）唑来磷酸
（2）狄诺塞麦
（3）唑来磷酸或狄诺塞麦
（4）只需激素治疗，无需靶向骨的治疗
参考答案：（3）
双磷酸盐和狄诺塞麦均可治疗乳腺癌骨转移，骨微环境中双磷酸盐诱导肿瘤凋亡，通过抗血管生成作用间接抑制肿瘤增殖，狄诺塞麦是RANKL抑制剂，RANKL能促进破骨细胞分化活化，中断其活化可减少骨吸收和骨损坏。
唑来磷酸静脉使用，狄诺塞麦皮下注射，二者最常见AEs包括肾毒性和低钙血症，罕见并发症下颌骨坏死，德国妇瘤协作组推荐治疗前应完成牙科治疗并保持口腔卫生，治疗期间避免牙科操作。二药均可有效减少骨骼事件，meta分析显示狄诺塞麦减少骨骼并发症风险优于唑来磷酸，但总生存和无病生存率无差别。
患者接受瑞博西尼600cmg/日治疗3周休息1周，来曲唑2.5mg/日，第一周期治疗第14天中性粒细胞减少至400/mm3。
Q3：治疗中性粒细胞减少的最佳选择
（1）暂停下一周期治疗
（2）暂停治疗直至中性粒细胞（ANC）恢复至2级（＞1000/mm3）
（3）暂停瑞博西尼，直至ANC恢复至2级，再以较低剂量重新开始治疗
（4）停用CDK4/6抑制剂+来曲唑
参考答案：（3）
来曲唑最常见AE包括潮热、潮红、关节痛、乏力、水肿、头痛、头晕、高胆固醇血症、出汗、骨痛和肌肉骨骼异常。CDK4/6抑制剂AE包括中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心、疲劳、脱发、头痛、腹泻、便秘、呕吐，帕博西尼相关AE还包括血小板减少、皮疹和食欲减退，瑞博西尼相关AE还包括背痛，腹泻是玻玛西尼最主要副作用。
PALOMA-1/TRIO-18、PALOMA-3和MONALEESA-2研究还报告了转氨酶增高、QTc间期延长等AE。中性粒细胞减少可能与CDk4/6抑制剂抑制骨髓细胞前体生长有关，与化疗细胞毒作用并不相同。患者ANC＜1000/ mm3时，CDK4/6抑制剂应暂停，直至ANC＞1000/ mm3，重新治疗时应减量。
该患暂停瑞博西尼，4天后ANC增至1200/ mm3，以400mg/日再次治疗，无不良反应。2年后腹部新发几枚增大淋巴结，最大直径2.5cm，肝脏亦出现一2cm新发病灶。
Q4：哪项是最佳选择？
（1）依西美坦+依维莫司
（2）氟维司群+CDK4/6抑制剂
（3）氟维司群
（4）化疗
参考答案：（1）
指南虽给出了ET治疗顺序的基本推荐，但CDK4/6抑制剂+AI治疗进展后，序贯ET治疗选择的直接比较研究有限，多认为应转换为另一种ET治疗。BOLERO-2研究显示依维莫司+依西美坦可用于来曲唑/阿那曲唑治疗进展的患者，可改善PFS，但依维莫司治疗常因AE而受限，特别是口腔炎，SWISH研究中使用无酒精激素（0.5mg/5 mL）漱口水，每次2分钟，每日4次，漱口后1小时不进食，治疗8周可改善口腔炎，此外要加强患者教育、早期识别症状并向医师报告。
患者接受了口腔状况基线评估，并接受了饮食和口腔护理教育。给予依西美坦25mg/日+依维莫司10mg/日治疗，预防性激素漱口，治疗后淋巴结和肝损害缩小，拟于3月后CT随访。
病例2
52岁绝经后女性，行左乳改良根治术和腋窝淋巴结切除，结果示浸润性导管癌，大小4cm，2个淋巴结受累，ER80%，PR60%，HER2阴性。术后4周期阿霉素+环磷酰胺序贯12周紫杉醇治疗，其后阿那曲唑治疗，3年后因背痛PET-CT发现胸腰椎多发溶骨损害，双肺4处损害，最大2cm。
Q5：决定治疗前是否需要再次活检？
（1）需要，有可能HR阳性不再
（2）需要，有证据显示高HER2转化率
（3）不需要，无确切证据显示再次活检会影响治疗选择
（4）不需要，充足证据支持该患ER和HER2状态不会改变
参考答案：（1）
ASCO和NCCN指南推荐转移后需重新活检检测ER/PR和HER2状态指导后续治疗。以往ET治疗可能使ER阳性转为ER阴性，研究发现治疗后转移患者的原发灶和转移灶ER转化率30.4%，HER2转换率10.9%，初诊MBC患者原发灶和转移灶的ER状态100%吻合，HER2状态吻合率91.7%，综述研究显示ER、PR和HER2在原发灶和转移灶的状态差别很大，达6%-40%、21%-41%和1%-43%。GEICAM 2009-03 Convert HER前瞻性研究显示ER阳性转为阴性者10%，ER阴性转为阳性者3%，HER2阳性转为阴性者0%，阴性转为阳性者3%。活检证实患者仍为HR阳性/HER2阴性MBC。
Q6：是否有必要检测ESR1突变？
（1）有必要，因为突变有助于决定治疗
（2）有必要，因为突变有助于预测结果
（3）不必要，因为对结果无影响
（4）现在不需要，尚处于研究中
答案参考：（4）
乳腺肿瘤有原发耐药和治疗后耐药，出现耐药表现的临床证据时应考虑改变治疗，此时肿瘤仍可对不同类ET或同类不同ET敏感。转移性乳腺癌ET耐药定义是治疗期间或治疗结束后12个月内（早期复发）复发，12个月后的迟发复发不认为耐药，仍可行ET治疗，极晚复发（治疗后15-20年）更不考虑耐药。
ESR1突变是ET耐药重要机制，发生率11%-39%，ESR1大部分突变位于配体结合区，致雌激素非依赖性结构性活化，发生雌激素剥夺治疗耐药。激素耐药MBC经常发生ESR1获得性突变，部分源于AI治疗所致。有研究采用无细胞DNA检测，最常见突变是D538G，而且突变随治疗增加，突变患者PFS缩短；BOLERO-2研究进一步分析发现，ESR1突变发生率28.8%，患者中位OS缩短。SoFEA研究显示ESR1突变患者采用氟维司群治疗优于依西美坦，PALOMA-3研究显示帕博西尼+氟维司群治疗效果不受突变状态影响，说明氟维司群+ CDK4/6抑制剂可能克服ESR1耐药。
ESR1突变状态多通过液体活检获取，有望成为指导治疗的潜在标志，但目前仍是研究性的。治疗推荐应依据既往辅助治疗类型、无病间隔、器官功能和月经状态确定。不过AI进展患者的ESR1突变经常是亚克隆，可能并不是AI耐药的唯一驱动突变，现发现多克隆KRAS突变是AI耐药的新机制。
在讨论进一步治疗时，患者不但关注治疗有效性，而且非常关注治疗AE。
Q7：下一步最恰当的治疗？
（1）单药氟维司群
（2）氟维司群+帕博西尼
（3）依西美坦+依维莫司
（4）化疗
参考答案：（2）
根据ASCO指南，序贯激素治疗是多数HR阳性MBC首选，基因检查目前仍处于研究阶段。氟维司群或氟维司群+帕博西尼已获批治疗抗雌激素治疗进展绝经后MBC，联合较单药改善PFS，且联合治疗获益与临床评估的内分泌敏感性、激素受体表达水平或PIK3CA突变状态无关。依维莫司+依西美坦也可用于非甾体AI治疗进展绝经后MBC，可在氟维司群前或之后应用。MONARCH2研究显示氟维司群+玻玛西尼较依西美坦+依维莫司能减低疾病进展/死亡风险，改善PFS和ORRs，耐受性更优，中性粒细胞减少是主要AE。
经与患者共同讨论后决定采用帕博西尼125mg/日治疗3周，休息1周，氟维司群500mg肌注第1天。在治疗讨论中患者格外关注内脏危象，并想了解自己是否适合化疗。
Q8：如何治疗内脏危象？
（1）化疗是合理选择
（2）化疗联合ET
（3）治疗需依赖“内脏危象”状况
（4）化疗和ET结果相等，但ET毒性更小
参考答案：（3）
序贯ET治疗通常耐受性良好，先于化疗推荐治疗MBC，不过需无内脏危象，内脏危象指症状体征、化验检查显示严重器官功能异常和危胁生命的快速疾病进展，意味着存在需更快速有效治疗恢复脏器功能的内脏转移。该患氟维司群+帕博西尼治疗耐受良好，进入随访。
目前有大量ET治疗选择能改善HR阳性/HER2阴性MBC结果，CDK4/6抑制剂是新的标准治疗，能稳定疾病改善PFS，目前许多研究在探讨CDK4/6抑制剂耐药机制、治疗反应预测标志、治疗顺序、如何与其它新药老药联合。
参考文献
https://www.medscape.org/viewarticle/880819
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