肺部炎性改变治疗(肺部炎性改变治疗15天后没变化)

作者：高丽丽

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒引起的以肺部炎性病变为主的疾病，其还可引起肝脏等系统的损害和相应症状。

COVID-19相关肝损伤表现为肝酶升高，肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成。新冠肺炎相关肝损伤的发生机制与多器官功能不全综合征（MODS）、药物性肝损伤、微循环障碍及新冠病毒对肝脏直接损伤有关。

对新冠肺炎治疗中发生或加重的肝损伤，可能与抗病毒治疗及其他药物治疗等引起的肝损伤有关，是多种机制先后或共同作用结果。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出：抗病毒治疗药物主要是α-干扰素（IFN-α）、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔，其他包括糖皮质激素、抗菌药物、免疫球蛋白、托珠单抗、益生菌制剂、祛痰剂、中成药等。那么，哪些药物对肝脏有损害呢？

一、抗病毒药物

1. α-干扰素（IFNα）

干扰素（IFN）是一类有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族。α干扰素（IFNα）可诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，形成抗病毒状态，限制病毒的进一步复制和扩散。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出：抗病毒治疗可试用α-干扰素，成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2mL，每日2次雾化吸入。

α干扰素（IFNα）全身使用有肝功能异常、肝毒性风险，有致死性肝毒性报道，以及致慢乙肝、丙肝恶化风险，肝功能不全者用药时应谨慎，雾化时建议监测肝功能的变化。禁用于严重肝功能异常、失代偿性肝病或肝硬化肝炎者。与红霉素、米诺环素、抗癫痫药物等对肝功能有影响的药物合用有潜在的肝脏中毒风险。

2. 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦均为HIV蛋白酶抑制剂，两者联合使用协同起效，可致病毒装配失败，成为未成熟的非感染性病毒，而抗病毒。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中的推荐剂量为：成人200mg/50mg/粒，每次2粒，每日2次，疗程不超过10天。

不良反应有肝酶升高等肝功能损害、黄疸升高。用药期间应监测肝功能，对于原有肝功能损害，包括接受抗反转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者，发生严重和潜在致命性肝脏不良反应的危险性会增加。

轻至中度肝功能损害可能使洛匹那韦的暴露剂量增加30%，肝功能不全者慎用，重度肝功能不全者禁用。

洛匹那韦主要通过CYP3A同工酶代谢，利托那韦主要通过CYP3A和CYP2D6代谢，同时两者也都是CYP3A的抑制剂，会影响主要通过CYP3A进行代谢的药物血药浓度，同时也会受到这类酶诱导剂影响。

3. 利巴韦林

利巴韦林为广谱抗病毒药物，进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物为病毒合成酶的竞争性抑制剂，损害病毒RNA和蛋白合成，进而抑制病毒的复制与传播。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出：建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联用，成人500mg/次，每日2至3次静脉输注，疗程不超过10天。

长期或大剂量应用利巴韦林会引起肝脏转氨酶升高、肝功能损害，注意监测肝功能。轻、中度肝功能障碍者慎用，重度肝功能障碍者避免使用，自身免疫性肝炎者禁用。严禁与拉夫米定、去羟肌苷联用，可致线粒体中毒（乳酸中毒、胰腺炎、肝衰竭）。

4. 磷酸氯喹

磷酸氯喹通过抑制冠状病毒与人体细胞ACE2受体的结合，而抑制病毒的侵入。氯喹是一种碱性化合物，可提高体内pH值，阻断冠状病毒、逆转录病毒等pH依赖性病毒的复制。同时有免疫调节作用，可减少免疫病理性损伤。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出：磷酸氯喹18-65岁，根据体重调剂量，疗程7天。对于磷酸氯喹，肝功能不全者慎用。慢性肝疾病并达到终末期禁用。

5. 阿比多尔

阿比多尔为非核苷类广谱抗病毒药物及血凝素抑制剂，可抑制病毒DNA和RNA合成，还可诱导干扰素（IFN）产生，激活巨噬细胞及调节炎症因子水平。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中指出：阿比多尔成人200mg，每日3次，疗程不超过10天。

阿比多尔主要通过肝脏代谢，不良反应常见血清转氨酶增高、黄疸升高，使用时注意监测肝功能。肝功能不全者慎用。其主要通过CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，需注意监测或调剂量。

二、抗菌药物

《广东省新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识（第二版）》中指出：轻型和没有高危因素的普通型，原则上不使用抗菌药物。有高危因素可能发展为重症的普通型，考虑病毒性肺炎合并细菌感染时，可静脉或口服给予针对社区获得性肺炎的抗菌药物，选择β-内酰胺类±大环内酯类（如阿奇霉素），或单用呼吸氟喹诺酮类如莫西沙星、左氧氟沙星，不建议经验性使用利奈唑胺、美罗培南、亚胺培南、万古霉素等特殊使用级抗菌药物。重型、危重型者，不建议常规预防性应用抗菌药物，尤其是联用广谱抗菌药物。合并细菌感染者，可经验性应用三代头孢类含酶抑制剂复方制剂，不建议联用广谱抗菌药物进行“大包围”治疗。

抗菌药物的肝损伤风险见下表。

表1 抗菌药物与肝毒性

三、其他

此外，对发热的新冠肺炎者若使用非甾体类解热镇痛药物（NSAIDs）进行降温，在合并使用其他肝毒性药物时，可极大增加药物性肝损伤的概率。中药相关肝损伤也应注意。

参考文献：

[1] 新型冠状病毒（2019-nCoV）感染的肺炎的影像学检查与感染防控的工作方案（华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科）

[2] 黄傲等.新型冠状病毒肺炎相关肝损伤的发生机制及防治措施[J].中华消化外科杂志,2020,19(3):E007

[3] 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）

[4] 新型冠状病毒肺炎及常见合并症药物治疗与药学监护指引[J].2020

[5] 新冠肺炎诊疗方案治疗药物信息汇编（第一版）[J].中南药学,2020,18(4):1-2

[6] 《新冠肺炎防治药物实用手册（第一版）》[J].2020

[7] 关于发布《新型冠状病毒肺炎重症、危重症患者药学监护指导意见（试行）》的通知（浙江省）-新型冠状病毒肺炎重型、危重型患者药学监护指导意见（试行）

[8] 广东省新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识（第二版）

[9] 新型冠状病毒感染：医院药学工作指导与防控策略专家共识（第一版）[J].2020

[10] 陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:139-164

[11] 钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2009:118