磺胺治疗伤寒(磺胺类可以治疗伤寒吗)

■王庆浩

数千年来，人类都是先有疾病，而后才寻找治疗疾病的药物。但是，第二次世界大战中的一个偶然事件改变了这种状况，增添了药物发现的新模式：先药后病。由药寻病，即先发现一个药物，再根据其作用去寻找这个药物所治疗的疾病。

1943年12月2日纳粹德国轰炸意大利巴里港的盟军舰船，其中一艘是运载2000枚芥子气炸弹的约翰·哈维号，该船被炸造成了灾难性的后果：一些人当场被炸死或中毒身亡，600多人被送入医院救治，其中83人死亡。美军中校亚历山大受命调查后发现伤亡人员出现明显的骨髓抑制，淋巴细胞和髓细胞显著降低。亚历山大在他提交的报告中明确提出，既然芥子气可以抑制体细胞分裂，理论上应该具有抑制某种癌细胞分裂作用。随后，耶鲁大学医学院的 Louis S. Goodman和 Alfred Gilman看到这份报告后认为，淋巴瘤是一种淋巴细胞异常性疾病，芥子气应该能够治疗淋巴瘤。动物实验证实了他们的设想是正确的，芥子气确实具有治疗淋巴瘤的作用，进一步临床试验证实芥子气的同类物氮芥疗效高、副作用小。该试验论文于1946年9月21日发表在《美国医学会杂志》上。这是人类首次由药物寻找疾病取得成功，开启了新药发现模式转变的新时代。

1921年，北美牧场不断发生牛羊出血不止而惨死的怪病。加拿大兽医Frank Schofield调查后认为是腐烂变质的苜蓿草（三叶草）造成的，建议农民喂养新鲜苜蓿草，同时他发表论文称此病为“三叶草病”。1940年，化学家Karl PaulLink从腐败的苜蓿草中分离出了具有抗凝血作用的物质双香豆素，由两分子香豆素结合而成，由此揭示了腐败苜蓿草的致病机理。新鲜苜蓿草含有单香豆素，腐败之后单香豆素结合成为双香豆素。单香豆素没有抗凝血作用，而双香豆素具有抗凝血作用，因此牛羊吃了腐败变质的苜蓿草会出血不止。Link认为双香豆素既然可以造成牛羊大出血死亡，应该也能够造成老鼠大出血死亡。为了使老鼠药作用更强，Link对双香豆素进行结构改造，得到了强效的抗凝物华法林。1948年华法林开始作为老鼠药出售。1951年，一名美国士兵吃下大量老鼠药华法林企图自杀，幸运的是经过维生素K治疗后，他完全康复了。于是，人们想到华法林可以作为一种新的抗凝药使用，并开始对其进行研究。1954年，华法林正式作为抗凝剂用于治疗血栓性疾病。

1942年，法国Marcel Janbon小组研究磺胺对伤寒的治疗作用时，一些患者出现不明原因的死亡。他们深入研究后发现死亡原因是磺胺降低血糖所致，但这一发现被忽略。1954年德国Franke和Fuchs重新发现了磺胺药的降血糖作用，并引起了足够的重视。进一步的动物实验和临床研究之后发现了治疗Ⅱ型糖尿病的新药甲苯磺丁脲D860。

“由药寻病”的成功率远远高于“由病寻药”。药物本身的“作用”已经给出了一个“引导”。沿着这个“引导”走下去，很容易找到“目标”。

“由药寻病”的关键是“新现象”，新现象引导一种“新作用”，新作用引导“新疾病”。因此，发现和观察到“新现象”是重中之重。

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《中国科学报》 (2019-09-23 第8版 博客)