珠血治疗(珍珠基础治疗)

与传统的基于铂的化疗相比，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗可以显著提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

帕博利珠单抗是一种ICI，推荐作为程序性死亡配体1 （PD‐L1）表达≥50%的晚期NSCLC的一线治疗，或用于PD‐L1表达≥1%的NSCLC患者的治疗。随着ICIs在肺癌中的应用越来越广泛，免疫相关不良事件（irAEs）引起了越来越多的关注。

检查点抑制剂相关性肺炎（CIP）是最常见的严重肺炎，也是ICI相关死亡的主要原因。在此，2020年7月，《胸腺癌》期刊报告一例非常罕见的病例，在单药治疗8个周期后出现大咯血合并肺空化。

一名吸烟20年的55岁男性，于2019年7月因呼吸困难和痰中带血而入院。患者自诉吞咽困难，无法平躺。

该患者在2019年4月被诊断为IV期肺腺癌，当时未发现表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因组畸变，但PD‐L1高表达，为60%。

图注：病理诊断和PD‐L1表达。(a)支气管镜病理提示低分化腺癌。(b)通过免疫组化，SP263克隆的PD‐L1在约60%的癌细胞中的表达。

此前，患者因脑部增强磁共振成像（MRI）而发生过敏性休克。既往治疗史包括短期化疗，但没有任何益处。

入院时，一次重要的体检显示右侧胸部呼吸音减弱。胸部电脑断层扫描（CT）显示右肺一巨大肿块，明显压迫气管、右脑支气管及部分食道。

鉴于肿瘤细胞PD‐L1高表达，患者从7月31日开始接受帕博利珠单抗单药治疗（100mg /体重），每三周一次。

随后CT检查显示肿物体积缩小，但在ICI治疗四个周期（第12周）后，肿物中心有一个大的低密度坏死区，气管和食管有明显的压迫释放。入院时所有症状均缓解。疗效被认为是部分缓解（partial response, PR），符合实体肿瘤缓解评估标准（RECIST）。此外，ECOG评分从4到1。

图注：胸部计算机断层扫描（CT）不同时间。(a) 帕博利珠单抗治疗前（2019年7月30日），右肺可见巨大肿块病变，气管和食道明显压迫。(b) 帕博利珠单抗治疗4个周期后（2019年10月29日），肿物尺寸缩小，低密度区域大，气管和食管明显压缩释放。(c) 帕博利珠单抗治疗8个周期后（2020年1月31日），左肺实变，右肺肿块内可见小透明区域。(d)甲泼尼龙治疗后右肺病灶空化，左肺实变吸收（2020年2月20日）。

在接受帕博利珠单抗治疗24周后，患者再次因咯血和气短复发而来门诊，而此时正值中国2019年冠状病毒病（COVID‐19）最严重的时期。据了解，他从未去过武汉，也没有接触过COVID‐19患者。

自发病以来，他的体温一直正常，胸部右侧呼吸音明显比以前更强。未使用任何抗凝剂或抗血小板剂。此外，患者的血液计数、化学和凝血试验结果正常。

CT扫描显示抗感染治疗后左肺渐进性胸膜下实变，右肺肿块内可见一小块透明区域。

在接受帕博利珠单抗治疗的第25周，患者被诊断为CIP（3级），遂停用帕博利珠单抗。

于是，开始接受40 mg甲泼尼龙治疗，每天2次，治疗效果随左肺病灶消退而降低。然而，病人的症状并没有完全缓解。

此外，他仍表现为咯血，并伴有右肺病灶空化。第28周，患者因突然大咯血而死亡。

咯血是肺癌最常见的症状之一，其病理生理学仍不清楚。与肿瘤治疗相关的肺出血或咯血事件经常在NSCLC的临床试验中报道，是抗血管生成药物如贝伐珠单抗最常见的不良事件。其中一些事件是严重的，甚至会导致致命的后果。然而，不同的研究得出了不一致的出血危险因素。

在一项II期随机研究中，9%接受贝伐单抗治疗的患者经历了危及生命的出血事件，并发现大咯血与鳞状细胞组织学、肿瘤坏死和空化以及疾病位置靠近大血管有关。

另一项回顾性病例对照分析显示，在接受贝伐单抗治疗的患者出现咯血时，基线时的肿瘤空化可能是一个潜在的危险因素，而病变的位置、大小或血管受累似乎与严重咯血略有相关。

根据专家小组的一致意见显示，7例有鳞状细胞癌危险因素和咯血病史的患者在使用贝伐珠单抗时受到限制。在贝伐单抗治疗的患者中，其他临床放射学特征（包括空化和中央肿瘤位置）不能可靠地预测严重的肺出血，而主要血管浸润和支气管血管浸润、包封和毗邻可能预测肺出血。

肺炎是肺癌试验中与帕博利珠单抗相关的最常见的严重不良反应，也是导致帕博利珠单抗停用的主要不良反应。CIP也是ICI相关死亡的主要原因。在临床试验中，ICIs发生出血事件的报道很少，相关的危险因素了解甚少。

在非鳞状非小细胞肺癌中，阿特珠单抗联合化疗和贝伐珠单抗曾报道过5例致死出血病例，其中4例发生在具有潜在高风险特征的患者身上，如大血管浸润或空洞。

另外还有2例肺腺癌患者在首次服用帕博利珠单抗后发生咯血的致命病例报道。

因此，我们认为在伴有中央定位、血管侵犯和高PD‐L1表达的非小细胞肺癌中，ICIs治疗后的疗效显著和肿瘤迅速缩小可能会导致大咯血。

本文报告了一例帕博利珠单抗单药治疗4个周期后病变缩小，8个周期后复发咯血并发CIP。在本案例中，患者的体温始终正常，实验室结果未表明有细菌或真菌感染，并且在ICI治疗后出现低密度阴影和随后的透明区域之前未使用皮质类固醇。因此，空腔形成和咯血不可能与皮质类固醇治疗有关，也不符合曲霉菌感染。

回顾有关咯血与肿瘤治疗的研究，并结合本病例的发现，我们认为，造成大出血的原因是肿瘤中心位置巨大且PD‐L1显著阳性，免疫治疗后肿块缩小，大面积坏死并形成空洞，以及可能累及血管。

然而，在本病例中，由于患者MRI造影剂过敏而缺乏增强CT，导致血管受累尚不清楚；此外，患者尸检也被拒绝。总之，本案例提醒临床医生要更加重视咯血，因为咯血可能与非小细胞肺癌使用ICIs有关。

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