免疫治疗的副作用(免疫治疗的副作用有哪些)

近几年来，免疫检查点抑制剂治疗势头正盛，PD-1、PD-L1抑制剂类的药物接连上市，给临床治疗带来了很多选择，在上一篇文章中，我们了解到了这类药物的作用原理，可与此同时，也需谨记“是药三分毒”，药物的副作用也不可忽视，但可以稍稍松口气的是，它的副作用通常并不是特别严重，需要充分认识，认真防控，方可尽力化险为夷，使病人的获益达到最大化。

我们都知道，人的免疫系统不止是在对抗外来感染入侵时发生作用，在监视体内细胞的生老病死、维持机体内环境的稳定方面的作用也不容小觑。所以，维持免疫系统的平衡就对身体健康极为关键。

而肿瘤通过“狡猾的”机制“骗”过了免疫系统，有人作比，PD-1/PD-L1受体相当于刹车的踏板，抑制了体内T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用，而免疫检查点抑制剂则相当于撤走了这块踏板，所以这类药物导致的免疫调节作用就会打破机体已有的免疫耐受状态造成免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAE）。

irAE的形式多样，但发生的机制目前还不是特别清楚。它几乎在所有的器官系统都有可能发生，在时间上，治疗早期、后期甚至治疗停止后也有发生的可能。最常见侵及部位有皮肤、胃肠、肝脏、呼吸和内分泌系统。

不过就目前收集到的证据来说，不同的免疫检查点抑制剂，尽管有着相似的机制，但其毒性各有倾向性。

CTLA-4抑制剂相关的irAEs通常会更严重些，容易表现为大肠炎和垂体炎症反应（可能和正常垂体细胞表达CTLA-4有关）；

更常见于PD-1/PD-L1抑制剂治疗的副反应是甲亢和肺炎，也有几项研究报道称帕博丽珠单抗可能会引起白癜风。当然如果将CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂合用时，效用可能会叠加，毒性也会增加。

皮肤毒性在使用免疫抑制剂进行治疗的患者中较为常见。据报道，用PD-1抑制剂的黑色素瘤患者，40%以上都会发生皮肤毒性反应，另一项荟萃分析表示接受CTLA-4抑制剂治疗的患者出现皮肤毒性反应的占44%。大多数临床表现为皮疹、伴有轻度至中度的瘙痒，典型部位是躯干和四肢，还有些患者会出现口干和黏膜炎症，一般及时治疗都能控制住症状。

就肺毒性来说，根据一项Nishino等人的荟萃分析，大约4%的患者会发生抗PD-1/PD-L1 mAb引起的肺炎，尽管发病率相对较低，但一旦发生，恶化的速度较快，甚至会带来死亡风险，因此需要密切观察。

发生这一类不良反应的临床表现有上呼吸道感染引起持续干咳、喘息或呼吸困难，应及时进行胸片或CT检查，可以表现为非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、急性间质性肺炎或隐源性肺炎，若仍不能确诊的可以进行支气管镜检查或支气管肺泡灌洗。

此外值得关注的主要还有胃肠道毒性和肝毒性，因为CTLA-4受体在维持肠道免疫稳态中起着关键作用，抗CTLA-4治疗会打破肠道平衡，容易导致小肠结肠炎，表现为腹泻、恶心、血便、电解质紊乱、呕吐或腹痛。肝毒性发生率在1-2%，这是由于免疫治疗通常会与转氨酶升高有关，所以观测到转氨酶升高或总胆红素水平升高则要小心。

内分泌系统的毒性也是irAE的一个重要方面，最常受到影响的是垂体、甲状腺和肾上腺，根据最新数据，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者甲减发生率为6.6%，甲亢的总发生率估计为2.9%，之前提到的垂体炎在联合治疗时发生率更高，有6.4%。

所以要及时进行激素分泌水平检查来监测，预防激素水平紊乱引起相应的临床症状。还有临床前动物模型表示，抗CTLA-4治疗有可能增加自身免疫性糖尿病的发生风险。

除此之外，还有心脏、神经系统、血液系统和眼部的毒性见诸报导，虽然发生率很低，但其中免疫治疗造成暴发性心肌炎会引发高死亡率。这一点值得注意，不到1%的患者可能会发生心肌炎，症状可表现为呼吸困难、胸痛、心律不齐，研究还表示，心脏MRI优于超声心动图显示心脏病变，但诊断的金标准仍是心内膜活检。

至今为止，还没有前瞻性的试验来指导irAE的临床管理，其不良反应的毒性严重程度分级基于一套通用标准CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）:

1级：轻症或无临床症状；仅需观察，无需干预措施。

2级：中度不良反应；可以使用局部或无创性干预措施，低剂量口服皮质醇后可以根据实际情况继续治疗。

3级：严重不良反应但暂无生命危险；需停止免疫治疗，住院观察，予大剂量皮质醇。

4级：危及生命；紧急干预、永久性停止免疫治疗。

5级：不良反应造成死亡。

那么怎么区别哪些是发生irAE的高危患者呢，现有的临床试验一般将高风险的人群定义为包含了自身免疫性疾病、干细胞移植、实体器官移植和慢性病毒感染的人群。而年龄、性别、以及一系列血检指标（例如肿瘤标志物、白介素、血管内皮生长因子）等还需要更多的临床试验来证明与irAE的相关性。

irAE的管理可以用预防、评估、检测、治疗和监测五大支柱来概述。预防是指了解病史、告知风险；评估不仅是治疗前的检测，还有治疗过程中和之后的随访；检测既要兼顾总体也要有针对性，也就是基线的检测和疾病进展都要考虑；治疗也包括了本身病人的肿瘤的治疗和不良反应的处理；监测更是动态的过程，需要患者、患者家属和医护人员多方协助，尽早避免不良反应的发生。

面对irAE，还有许多值得研究的地方，例如怎样准确地预测、如何分辨不良事件的发生、中断治疗后多久可以继续、继续治疗后不良事件的再发风险。在不久的将来，学者们也会对irAE的机制进行更加深层次的探究，以期指导临床更好地进行患者的管理。

来源：中山大学肺癌研究所