大细胞肺癌的治疗方案(肺大细胞癌治疗最佳方案)

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种少见的、预后较差的肺部恶性肿瘤，最近连续遇到多个肺大细胞神经内分泌癌患者，印象特别深刻，在临床表现、诊治上都非常特别，可以说是恶性度高、进展迅速，治疗缓解期短，治疗效果奇差。临床目前并无明确的标准治疗方案。

1.肿瘤负荷只有更大，没有最大。大部分肺大细胞神经内分泌癌都为中央型肺癌，发现时大部分都已侵犯纵隔大血管。上腔静脉综合征常见，患者就诊时都有明显的压迫症状。如下图，患者CT示病灶已侵犯上腔静脉，头颈部水肿明显，气管受压明显。

CT示肿瘤侵犯上腔静脉，伴有胸腔积液

MR示多发椎体转移

2.病情进展速度飞快。大部分患者就诊时都已经血行播散，最近接诊4个，有3个已经出现脑、骨多发转移。印象最深刻的一个患者，因为体检发现左肺门占位，从第一次CT检查到全面PET/CT评估，间隔20天，病灶直径增加1cm，并且已经出现少量胸腔积液。

CT示间隔20天，病灶直径增加1cm，并有胸腔积液（左图：2021.5.21，右图：2021.6.10）

3.驱动基因都是阴性，单纯化疗缓解期短。一个患者一线单纯化疗，只经过一个周期化疗，第二周期化疗就出现耐药，且后续爆发性增大。所有患者有一共同特点，驱动基因都是阴性，靶向治疗和免疫治疗都没有相应的获益。别一个患者用了培美曲塞+顺铂+PD-L1i，3个周期后迅速进展，出现右锁上淋巴结、脑多发转移。

PET-CT示：气管旁淋巴结转移导致左喉返神经麻痹

CT示：双侧锁骨上淋巴结转移

肺大细胞神经内分泌癌预后特别差，当前没有典型影像特征，仍需进行病理诊断，大部分文献均推荐按小细胞肺癌的方案进行化疗，但从临床效果看，仍需进一步开发新的治疗方案来改善预后。主要应该从以下几个方面进行考虑。

1.早期发现是关键，一旦出现远处转移，治疗效果奇差。目前有印象接诊的大细胞神经内分泌癌，只有出现远处转移，大部分其无疾病进展生存期均未超过半年。而仅仅为局部肿瘤，即使有多站的淋巴结转移，只要进行有效的综合治疗，均能获得较好的生存期，有一例患者，初治时已出现锁骨上淋巴结转移，但给予了化疗+局部放疗，后续出现癌性胸腔积液，后续治疗化疗+抗血管生成。目前仍未见复发，应该说是一个奇迹。因此，只要在没有血行转移前发现和治疗，仍能改善其生存。从这个角度出现，可以说明定期体检还是非常有必要的。

2.联合治疗方案，提高治疗强度是有益的尝试。肺大细胞神经内分泌癌尽管一线化疗方案，但缓解期非常短，大部分在几个周期化疗后就进展。从失败原因分析，大部分仅仅单纯化疗，未进行联合治疗，如联合抗血管生成、免疫治疗等等。如果联合更多的靶向药、免疫药，有可能获得更为长时间的缓解期。

3.在快速缓解时局部治疗及时干预可避免进展。有一患者10年前确诊左肺大细胞神经内分泌癌伴纵隔、左锁骨上淋巴结转移（IIIb期），当时培美曲塞还非常贵，MDT讨论后用了培美曲塞+顺铂化疗2周期就快速进展。后面讨论后马上进行TP方案化疗联合局部同步放疗，肿瘤剂量63Gy/30次，治疗后达到大PR状态。后续出现少量左侧胸腔积液，病理送检发现肿瘤细胞，考虑肿瘤进展，后续用长春瑞滨联合贝伐珠单抗，后续贝伐珠单抗进行维持了1年，目前10多年仍未有复发。

目前治疗一例患者， 2021-04月前无明显诱因反复咳嗽，2021-05完善相关检查，电子胃镜检查发现胃体肿物，病理示：浸润性中分化腺癌。胸部CT增强示：左下肺团块影，大小约4.9x5.9cm。穿刺病理示：大细胞癌。基因检测、PD-L1均阴性。诊断：1、肺恶性肿瘤（大细胞癌；cT4N0M0 IIB期）；2、胃恶性肿瘤（腺癌；cTxNxM0 ）。2021年6月15日开始给予TP +贝伐珠单抗，同步给予局部立体定向放疗，放疗结束后病灶已明显缩小。目前仍在进行治疗和随访中。

CT示：左肺病灶明显缩小（左：治疗，右：治疗后）

4.基因分型可能为精准治疗提供方案。尽管大部分LCNEC都是驱动基因阴性的，但目前有文献认为将LCNEC通过基因检测分为SCLC-like和NSCLC-like，进而进行相应治疗，可能会取得更好的效果，同时国外也有研究数据和病例报道表明LCNEC患者采用免疫检查点抑制剂治疗的有效性，免疫治疗生物标志物PD-1和TMB（肿瘤突变负荷）作为独立的免疫治疗生物标志物在NSCLC和SCLC中均有报道。同时仍有部分患者驱动基因阳性可以从靶向治疗中获益。因此基因检测与分型是未来有效指导治疗之路。