总胆红素21.6其他正常(总胆红素21.6)

2022年5月10日，科济药业公布了CAR-T细胞候选产品CT041的I期期中分析结果，并发表在国际期刊Nature Medicine上。

CT041是一款靶向CLDN18.2（Claudin18.2）的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。

代号：CT041

靶点：CLDN18.2

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：尚未获批

本次发表在Nature Medicine上的是一项在中国开展的、多中心、开放标签的I期临床试验，评估CT041治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者的安全性、有效性和细胞代谢动力学。主要目标是CT041输注后的安全性；次要目标包括CT041疗效、药代动力学和免疫原性。

在2019年3月26日至2021年4月8日期间，共有37例晚期消化系统肿瘤患者纳入中期分析，其中胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）28例，胰腺癌（PC）5例，其他消化系统肿瘤4例。这些患者接受CT041输注，并在第一次输注后完成了至少 12 周的安全性、有效性和药代动力学评估。

入组患者的人群特征包括：中位年龄为53.0岁，男性占64.9%。所有入组的患者都被诊断为转移性疾病，其中50%的患者至少有三个器官部位受累。在28例GC/GEJ癌患者中，25例（89.3%）至少接受过两种治疗或至少接受过氟嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联疗法，12例（42.9%）之前接受过抗PD -1/PD-L1抗体治疗。

试验结果显示，对于初步疗效，在37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，6个月时的总生存（OS）率为 80.1%。

在胃癌患者中，ORR为57.1%，DCR为75%，中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。在对CT041有反应的16例胃癌患者中，14例患者在第一次CT041输注后第4周达到部分缓解（PR）；一例患者在第8周有反应；一例患者在第二次输注后有反应。

在之前至少两次治疗失败并接受了2.5×10^8 CAR T细胞治疗的胃癌患者（n=18）中，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率（DOR）为57.1%。

在CLDN18.2 高表达水平（定义为强度2+或3+，百分比≥70%）患者中，ORR高达63%。

此外，值得注意的是，一位57岁的胃癌患者曾接受过三线治疗（包括PD-1抗体）对CT041治疗有反应，这可以从脐部肿瘤病变的缩小看出。从第12周到第40周，通过目视检查和计算机断层扫描（CT）评估，输注后病变达到缓解，并且截至截止日期，反应仍在进行中。

图注：a.36例靶病变患者经CT041治疗后肿瘤大小的变化。b.研究者根据RECIST 1.1评估的每个患者的最佳应答，按剂量分组。c.CT041输注后，CT和摄影显示中位57岁胃癌患者的脐部肿瘤病变消失。W，每周。

在37例晚期消化系统肿瘤患者中，CT041整体耐受性良好且安全性风险可控，在输注后的28天内未发生剂量限制性毒性（DLT），未发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS），未发生神经毒性综合征（ICANS），无治疗相关死亡事件。

最常见的任何级别不良反应包括：白细胞减少（100%）、淋巴细胞减少（100%）、贫血（97.3%）、发热（97.3%）、细胞因子释放综合征（94.6%）、中性粒细胞减少（91.9%）、低蛋白质（86.5%）、潜血阳性（78.4%）、血白蛋白减少（75.7%）、血小板减少（59.5%）、结合胆红素升高（59.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（56.8%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（56.8%）、低钠血症（51.4%）、凝血酶原时间延长（51.4%）、活化部分促凝血酶原激酶时间延长（51.4%）、恶心（48.6%）、低钾血症（48.6%）、呕吐（35.1%）......

最常见的3或4级不良反应包括：淋巴细胞减少（100%）、白细胞减少（83.8%）、中性粒细胞减少（67.6%）、贫血（40.5%）、结合胆红素升高（21.6%）、血小板减少（16.2%）、血胆红素升高（10.8）、低钾血症（10.8）、 脂肪酶增加（8.1%）、发热（8.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（8.1%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（8.1%）......

图注：CT041治疗晚期消化系统肿瘤患者的不良反应

综上所述，这些中期结果表明CT041有可能成为晚期胃癌患者的重要治疗方式，这表明CAR-T细胞疗法不仅可以使血液系统恶性肿瘤患者受益，还可以使实体瘤患者受益。CT041在肿瘤内CLDN18.2表达较高的患者中表现出更多的获益趋势。这些初步观察结果有待于整个试验的验证。除了胃癌，还需要进一步的研究来充分了解其他胃肠道肿瘤类型持续反应患者的特征。

参考来源：

https://www.nature.com

https://www.carsgen.com

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