胰岛素强化治疗方案(胰岛素强化治疗方案一般多久)

作者｜中国医学科学院阜外医院 中日友好医院 李光伟

从疾病发生的病理生理学机制出发，探讨疾病发生的本质，有助于临床制定更为优化且直击核心的治疗策略。记得著名糖尿病专家、班廷（Banting）奖得主阿克瑟里（Domenico Accili ）教授曾说过“2型糖尿病（T2DM）的特征是起病缓慢、高胰岛素需求引发和部分可逆”。在T2DM的发生发展过程中，胰岛β细胞功能障碍是主要的病理生理机制之一，而高血糖产生的高糖毒性带来的损害是造成胰岛β细胞功能受损的一个主要原因。研究提示，短期胰岛素强化治疗能最大程度地将血糖控制在正常或接近正常，以去除高糖毒性对胰岛β细胞的损伤，明显修复β细胞功能，延缓甚至逆转T2DM病程进展。那么胰岛素强化治疗适用于T2DM的哪一个阶段？优化的策略又如何呢？

胰岛素强化治疗的意义：初诊病例的逆转与长病程T2DM进展的延缓

T2DM作为一种进展性疾病，在其病程发展的过程中，伴随着胰岛β细胞功能的进行性衰竭，对此，高糖毒性扮演了重要角色。短期胰岛素强化被认为是一种解除高糖毒性、修复β细胞功能的重要方式。

在新诊断T2DM患者中进行短期胰岛素强化治疗的效果已得到广泛证实。几项研究通过连续皮下胰岛素输注（CSII）或每日多次胰岛素注射（MDI）治疗新诊断T2DM患者，2~5周后绝大多数患者均可获得血糖临床缓解，患者无须任何降糖药物即可维持正常血糖水平数月至数年。翁建平教授等在中国进行的一项多中心、随机分组研究结果表明，CSII治疗后胰岛β细胞功能和胰岛素第一分泌时相明显改善、胰岛素抵抗明显减轻，提示与口服降糖药相比，早期强化胰岛素治疗对新诊断T2DM患者β细胞功能的恢复和维持，以及延长血糖缓解时间具有更良好的疗效[1]。另一项研究显示，早期强化胰岛素治疗后血糖维持正常达1年的患者可高达43%~55%[2]。

除了短病程的T2DM患者外，对于病程较长的患者，胰岛素强化治疗同样可以带来获益。有研究数据显示，在一组病程（13.4±5.8）年、既往接受过多种口服降糖药物治疗的T2DM患者中，10~14天的胰岛素强化治疗不仅改善了β细胞功能，还有助于改善α细胞功能[3]；甚至对已使用胰岛素治疗的长病程患者，转换胰岛素强化治疗，也可实现更好的血糖控制[4]、降低并发症发生风险、延迟并发症发生时间[5]。

由此可见，胰岛素强化治疗适用于T2DM病程的各个阶段，其作为一种强化血糖控制的重要方法，如何优化应用才能为患者带来更多的临床获益，值得临床医生更多地思考。

胰岛素强化治疗的艺术：

探索胰岛素强化治疗的优化策略

有人说，糖尿病的治疗是科学，更是艺术。谈及治疗艺术，就是在临床上应用胰岛素强化治疗时，需要讲求策略，灵活机动顺势而行，因势利导。唯有这样，方能取得最大效果。

首先，需要确认需要胰岛素强化治疗的患者人群，根据《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》（以下简称“意见”），新诊断的T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）>9.0%或空腹血糖（FPG）>11.1 mmol/L，或伴有明显高血糖症状；具有一定病程的已诊断患者，如≥2种口服降糖药最大耐受剂量联合治疗3个月以上HbA1c>9.0%，或已使用基础胰岛素或每日2次预混胰岛素，且经过充分的剂量调整治疗3个月以上HbA1c>7.0%或反复发生低血糖者，可考虑进行短期胰岛素强化治疗[6]。

对于新诊断患者，临床应优选较年轻的患者人群进行胰岛素强化治疗，以实现更高的无药血糖缓解率。研究数据显示，达标时血糖控制的水平与正常水平更接近（空腹血糖接近6 mmol/L）、治疗后胰岛功能改善更显著的患者更倾向于出现临床缓解[1,7]。同时患者积极的态度及良好的依从性也有利于更好地保持血糖缓解。

缓解后，随着时间延长，胰岛素强化治疗后的血糖缓解率会逐渐降低，此时，根据患者的具体情况，制定个体化的后续维持治疗方案非常重要。对此，《意见》给出了具体推荐，新诊断患者的诊疗流程如图所示。临床常采用“先强化后简化”的治疗模式，可以用基础胰岛素联合二甲双胍或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。无论在理论上还是实践上，联合应用减重或改善胰岛素敏感性的药物，都会延长新诊断糖尿病患者的蜜月期或延长长病程患者的血糖良好控制期。当然，这些方案尚需更多、更长期的临床研究进一步探索和验证。

图 新诊断T2DM患者短期胰岛素强化治疗的后续治疗(OADs为口服降糖药)

除此外，在糖尿病患者的管理中，低血糖始终都需要临床给予特别关注，胰岛素强化治疗时更应如此。研究显示，随着年龄增加、病程延长及糖尿病相关并发症的出现，T2DM患者的低血糖风险明显增加。加之患者的自我管理能力下降，优化降糖、避免低血糖显得尤为重要。

胰岛素强化治疗的方案：CSII及基础-餐时胰岛素方案

对于胰岛素强化治疗方案，《意见》给予了明确推荐。基础-餐时胰岛素方案及CSII可以很好地模拟生理性的胰岛素分泌，是《意见》推荐的强化治疗方案选择。对于这两种方案在不同病程患者中的应用，临床研究数据均给予了支持。

笔者团队2019年发表的一项在中国五个省、12家医院完成的单臂、干预性、前瞻性研究表明，对于新诊断的T2DM患者，使用门冬胰岛素用于胰岛素泵治疗，当FPG<6.1 mmol/L且餐后2小时血糖（2hPG）<8.0 mmol/L维持3天后，继续胰岛素泵强化治疗2周，既可有效改善第一时相胰岛素分泌，又能显著增加正糖钳夹技术测定的胰岛素敏感性。随访12个月和24个月后，患者的血糖缓解率分别为47.6%和30.7%，其中10%的病例竟然可以4年不用降糖药，血糖即可维持接近正常[7]。

对于基础-餐时胰岛素方案在短病程患者中的应用，一项研究显示，使用门冬胰岛素+地特胰岛素强化治疗4周不仅可显著改善患者的三餐餐后血糖水平，还可以有效改善胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗。患者的稳态模型-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著降低，33.3%患者的胰岛素分泌敏感性指数-2（ISSI-2）显著改善（ISSI-2增加≥25%）[8]。在长病程的患者，门冬胰岛素+地特胰岛素短期治疗可使68%的患者获得血糖缓解[9]，还可显著改善患者生活质量、整体健康和身体机能[10]。在平均病程超过13年T2DM患者中开展的一项国际多中心、治疗达标试验则显示，即使这些患者既往应用过胰岛素治疗，应用门冬胰岛素+德谷胰岛素长期治疗仍可有效降低HbA1c，总体确证的低血糖风险较应门冬胰岛素+甘精胰岛素治疗的患 者减少了24%[11]。

当前我国面临极为严峻的糖尿病防治现状，思考更为优化的糖尿病管理模式与策略是有效的应对方式。胰岛素强化治疗可逆转与延缓T2DM的进展，适用于病程的各个进展阶段，是值得临床医生重视的治疗策略。在有效降糖及避免低血糖的全程优化管理、优选患者人群、保证后续维持方案的情况下，胰岛素强化治疗可发挥更大的效用。在认识强化之“意”的同时也知晓降糖之“艺”，我们就能更好地应用这一策略，为患者带去更好的治疗。