前列腺内分泌治疗(前列腺内分泌治疗药物有哪些)

2020年5月29日，美国临床肿瘤血会（ASCO）年会正式开幕。受到疫情的影响，来自世界一流的肿瘤学专家通过网络共聚一堂，向在线参会人员分享国际最前沿的肿瘤学研究进展。在此次大会上，前列腺癌领域公布多个三期临床研究的最终结果，其中新型内分泌治疗在非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）阶段的治疗获益振奋人心。

研究概览

1. SPARTAN研究

SPARTAN研究是一项随机、双盲、多中心III期临床研究，旨在评估阿帕他胺联合ADT治疗NM-CPRC的有效性和安全性。研究共入组1207 例NM-CRPC患者， 按照2：1的比例随机分配到阿帕他胺+ADT组和安慰剂+ADT组，主要观察终点是无转移生存期（MFS），次要观察终点包括无进展生存期（PFS）、至症状进展时间、总生存期（OS）和至进行细胞毒性化疗的时间[1]。

该研究结果最初于2018年在ASCO-GU会议上公布，同时在《新英格兰医学》刊登。在此次大会中，来自加州大学癌症中心的Eric. Jay Small教授为大家带来了该研究的最终分析结果[2]。

与对照组相比，阿帕他胺联合ADT治疗组中位OS为73.9个月，对照组为59.9个月，显著延长14个月，降低22%死亡风险（HR=0.78, P=0.0161）。剔除交叉入组因素后，阿帕他胺组的OS获益可达到21.2个月（73.9 个月vs 52.8个月，HR=0.685）。

图1 SPARTAN研究：A. 阿帕他胺OS数据 B. 剔除交叉入组因素后，阿帕他胺组的OS获益

次要研究终点显示，与对照组相比，阿帕他胺显著延长了患者进行细胞毒性化疗的时间（HR=0.63，P=0.0002）和症状进展时间（HR=0.57，P<0.0001）。安全性和耐受性与此前试验结果一致。阿帕他胺组需特别关注的3/4级不良事件为皮疹（5.2%）、骨折（4.9%）、跌倒（2.7%）、缺血性心脏病（2.6%）、甲状腺功能减退（0%）、癫痫发作（0%）。

2. PROSPER研究

PROSPER研究是评估恩扎卢胺在NM-CRPC中疗效和安全性的III期临床试验。研究共入组1401例NM-CRPC患者，按照2：1的比例随机分配到恩扎卢胺+ADT组和安慰机+ADT组，主要观察终点是无转移生存期（MFS），关键次要观察终点为安全性、总生存期（OS）[3]。

在此次大会中，来自威尔康奈尔医学院的Cora N. Sternberg教授为大家带来了该研究的最终分析结果[4]。

与对照组相比，恩扎卢胺联合ADT治疗组中位OS为67.0个月，对照组为56.3个月，显著延长10.7个月，降低27%死亡风险（HR=0.73, P=0.01）。

图2 PROSPER研究OS数据

恩扎卢胺组和对照组的中位治疗时间分别是 33.9 个月和 14.2 个月，两组患者由于疾病进展导致的停药发生率分别是 42.7% 和 73.9%，而由于不良事件（AE）导致的停药发生率为15.2％对8.4％，安全性与既往报道结果一致。两组3级以上不良事件发生率分别为恩扎卢胺组48%，对照组27%（药物相关AE分别为16%、6%）。按每100名患者的事件发生率计算，恩扎卢胺组与对照组相比高2点以上的不良事件分别为跌倒（9 vs. 4）、疲劳（14 vs. 12）和高血压（7 vs. 5）。

3. ARAMIS 研究

ARAMIS研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，评估Darolutamide（DARO）对NM-CRPC患者的安全性和有效性。研究共纳入1509例患者，按2 : 1比例被随机分组，分别接受DARO或安慰剂治疗。主要研究终点是无转移生存期（MFS） [5] 。

在此次大会中，来自法国古斯塔夫•鲁西研究所的Karim Fizazi教授为大家带来了该研究的OS结果显示：共观察到254例死亡病例（DARO组15.5%, 对照组19.1%），与对照组相比，DARO联合ADT治疗组降低31%死亡风险（HR=0.69, P=0.003）[6]。

图3 ARAMIS研究OS数据

次要研究结果显示：与对照组相比，DARO显著延长至疼痛进展时间（HR=0.65, P<0.001），和开始第一次细胞毒性化疗的时间（HR=0.58, P<0.001），至首次症状性骨骼事件发生时间（HR=0.48, P=0.005）。在DARO组中，发生率超过5%的需紧急治疗的不良事件与对照组大致相当，安全性与既往报道结果一致。治疗暴露时间标准化后的数据显示，与对照组相比，DARO未增加相关不良事件的发生率（包括跌倒、中枢神经系统表现和高血压）。

4. 新型雄激素受体（AR）抑制剂治疗NM-CRPC的成本效益分析

随着SPARTAN、PROSPER、ARAMIS研究的主要研究终点数据的公布，阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide联合ADT先后被美国FDA批准应用于NM-CRPC患者的一线治疗。来自梅奥诊所的Irbaz Bin Riaz教授基于美国医疗支付的情况，以三种健康状态（MFS、转移性疾病和死亡）构建了生命时间马尔科夫状态转换模型，对NM-CRPC治疗方案的成本效益进行比较，为药物的临床实践提供选择依据。药物费用、3-4级不良事件的管理成本均需要纳入模型，并设定成本效益的折扣率为每年3%。该研究的主要观察指标为生命年（LYs）和质量调整生命年（QALYs），并计算增量成本效益比（ICER）和增量成本效用比（ICUR）[7]。

基本情况分析结果显示，阿帕他胺联合ADT和较高的费用（＄512,620）相关的同时，也与较长的生存获益密切相关（MFSLY 8.37, QALY 5.30）。阿帕他胺联合ADT治疗与单用ADT、DARO联合ADT、恩扎卢胺联合ADT相比，每增加一个无转移生命年（MFSLY）所需的成本依次为＄172,146、＄150,782、＄39,116；每增加一个QALY所需的成本为＄145,900、＄214,013、＄23,991。

表1 MFSLY和QALY的基本情况分析

成本—效应象限图显示，阿帕他胺或DARO联合ADT治疗主要分布在右上象限（更高效，更昂贵），而恩扎卢胺联合ADT治疗则更多分布在左侧象限（较低疗效，较高的费用）。

图4 成本效益分析象限图

根据上述分析结果，与其他治疗方案相比，阿帕他胺联合ADT治疗有较高的LYs和QALYs获益相关，但终身保健医疗费用更高。单用ADT治疗与较低的LYs和QALYs获益相关，其终身保健医疗费用较低。以15万美元/QALY为界，阿帕他胺联合ADT治疗与恩扎卢胺联合ADT或单独使用ADT治疗相比，具有更高的成本效益；而恩扎卢胺联合ADT治疗可能比DARO联合ADT治疗具有更高的成本效益。

专家点评

作为雄激素依赖性肿瘤，通过内分泌治疗阻断雄激素信号通路，可以有效延缓前列腺癌的疾病进展。近年来，从阻断雄激素的合成，雄激素受体（AR）拮抗等多种途径切入，前列腺癌的治疗进入新型内分泌时期，并逐渐将治疗窗口从mCRPC前移至转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、或无转移去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）阶段，从而为患者带来了更大的生存获益。

NM-CRPC又称为M0 CRPC，是指药物去势或手术去势后出现PSA进展，且通过传统影像学检查未发现远处转移病灶的前列腺癌。它是一个客观存在的、独立的临床疾病状态。如果不及时干预，约1/3的患者将在确诊2年后发生骨转移，导致疼痛、骨折和脊髓压迫，严重威胁患者生命[8]。将治疗窗口前移，在 NM-CRPC 阶段及时进行干预治疗，推迟转移发生，延缓患者进入预后最差的mCRPC阶段，是前列腺癌治疗的关键突破点之一。

然而，在新型内分泌治疗药物出现之前，NM-CRPC阶段没有明确的治疗方案，患者只能参加临床试验，或者接受观察等待直至疾病进展。阿帕他胺、恩扎卢胺、Darolutamide等新型AR抑制剂的出现，从三种途径阻断前列腺癌细胞中的雄激素信号通路：①抑制雄激素与AR的结合，②抑制活化AR的核转运，③以及抑制AR与癌细胞DNA的结合从而阻断AR介导的转录，有效延长NM-CRPC患者生存[1,3,5]。

SPARTAN研究主要研究终点显示，阿帕他胺组中位MFS达到40.5个月，较对照组延长了两年以上，降低了72%的远处转移或死亡风险；而且显著延缓PSA及临床症状的进展时间，生活质量评分也更优于安慰剂组[1]。SPARTAN研究揭开了NM-CRPC治疗的新篇章，2018年初，阿帕他胺获得FDA批准，成为全球首个治疗NM-CRPC的药物，并被各大国际指南作为NM-CRPC的I类治疗推荐。2019年9月，阿帕他胺成为中国首个用于NM-CRPC患者的新一代AR抑制剂，有效地弥补了国内前列腺癌临床治疗的缺口。与此同时，PROSPER研究、ARAMIS研究主要研究终点结果公布，恩扎卢胺、Darolutamide取得相似的MFS结果[3,5]，相继被美国FDA批准用于NM-CRPC的治疗。自此，NM-CRPC的治疗，彻底从无有效治疗，进入了百家争鸣的新时代。

然而，由于NM-CRPC患者生存期相对较长，且就诊时多无明显临床症状，患者对于是否接受新型内分泌药物进行长期治疗仍存在较多顾虑：新型AR抑制剂是否能确切提高生存？长期药物暴露，副作用如何？在此次ASCO会议中公布的最终结果表明，三个药物均能够给患者带来确切的生存获益。其中，剔除交叉入组的因素，阿帕他胺能够延长患者总生存长达21个月。虽然每个研究中安全性和不良事件发生率的研究结果不尽相同，但是都与早期报道相一致，长期使用新型AR抑制剂，并不会增加不良事件的发生。

面对指南中多种AR抑制剂的推荐，又该如何选择？梅奥诊所对新型AR抑制剂治疗NM-CRPC的成本效益评估显示：在美国，阿帕他胺联合ADT治疗的成本效益比率，优于恩扎卢胺联合ADT或单独应用ADT治疗，而恩扎卢胺联合ADT治疗则优于Darolutamide联合ADT的治疗。这或许能给我们带来一些启示。

总而言之，此次会议研究结果的更新，坚定了以阿帕他胺为首的多个新型AR抑制剂在NM-CRPC阶段的生存获益，再次证明治疗前移的必要性，为新型内分泌治疗在前列腺癌领域的应用，留下浓墨重彩的一笔。

汪朔 教授

主任医师，教授，浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科微创中心主任。浙江省医学会男科学分会主任委员；中华医学会泌尿外科学分会机器人学组副秘书长；中国医师协会内镜分会泌尿腔镜专业委员会委员；中国医师协会内镜及微创技术全国考评委员会常务理事；中国医师协会医学机器人医师分会委员；浙江省医学会泌尿外科学分会微创学组名誉组长。

参考文献

1. Saad F, Cella D, Basch E, et al. Effect of apalutamide on health-related quality of life in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer: an analysis of the SPARTAN randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1404–16.

2. Eric. Jay Small, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5516).

3. Cora N. Sternberg, et al. P057 PROSPER: A phase 3 study of enzalutamide in non-metastatic (M0) castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients[J]. European Urology Supplements, 2014.

4. Cora N. Sternberg, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5515).

5. Karim Fizazi, et al. ARAMIS trial: Efficacy and safety phase 3 trial of ODM-201 in men with high-risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC).[J]. 2015.

6. Karim Fizazi, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5514).

7. Irbaz Bin Riaz, et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5583).

8. Zhu Y, Ye D; Expert Group. Chinese Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer (2019 Update). Cancer Manag Res. 2020;12:2127‐2140.

来源：”泌尿外科那点事儿“微信公众号