血hcg531正常吗(血hcg530)

本文作者：李晓，谢幸（浙江大学医学院附属妇产科医院　妇科肿瘤科，杭州　310006）

引用本文：李晓, 谢幸. 几种特殊情况下葡萄胎的管理[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(5): 18-22.

全文PDF下载链接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2020/V12/I5/18

通信作者：谢幸　E-mail：xiex@zju.edu.cn

【摘要】　葡萄胎是一类良性妊娠滋养细胞疾病，但有进一步发展为妊娠滋养细胞肿瘤的可能，被视为癌前病变。葡萄胎分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎，二者遗传病理学特征和恶变概率均不相同，现代分子诊断技术为其准确诊断和亚分类带来了可能。本文对极早期葡萄胎的鉴别诊断、预防性化疗后的葡萄胎、葡萄胎清宫术后6个月血人绒毛膜促性腺激素持续异常、葡萄胎合并肺结节的处理、复发性葡萄胎等特殊情况下葡萄胎的管理做一综述，以期为葡萄胎的精准诊治提供借鉴。

【关键词】　完全性葡萄胎；部分性葡萄胎；人绒毛膜促性腺激素；p57；预防性化疗；双亲来源完全性葡萄胎；印记基因

妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic dis­ease，GTD）是一类独特的疾病，起源于妊娠组织（胎盘）而非母体组织，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤、非肿瘤病变等[1]。其中葡萄胎为良性病变，分为完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）和部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM），但二者均有进一步发展为恶性妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的可能，因此被视为癌前病变[2-4]。CHM发病随年龄增长而增加，PHM与年龄相关性不大，这可能与二者不同的发病机制有关，CHM为卵子发生异常（母源染色体缺失）所致，而PHM为人类受精过程异常（母源染色体较少）所致[5-7]。据报道葡萄胎恶变概率为18%～29%，其中发展为绒癌的概率为2%～3%，CHM恶变概率为15%～20%，而PHM恶变概率仅为0.1%～5.0%[2,3,8,9]，因此葡萄胎与非葡萄胎的准确鉴别和分类对临床实践和研究都很重要。对葡萄胎的深入了解有助于更好地预防和治疗GTN。本文将对极早期葡萄胎的鉴别诊断、预防性化疗后的葡萄胎、葡萄胎清宫术后6个月血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）持续异常、葡萄胎合并肺结节、复发性葡萄胎等特殊情况下的葡萄胎管理做一综述。

超声和HCG检测使葡萄胎在出现典型临床症状之前即被诊断[2-4]。葡萄胎一经临床诊断，应及时行清宫术，并将每次刮出物送组织病理学检查。组织病理学诊断是葡萄胎的确诊依据。随着超声诊断技术的发展，CHM通常可在妊娠早期即被发现，而PHM的临床诊断则相对困难，15%～60%的PHM患者行清宫术前被诊断为稽留流产或自然流产[10]，因此原因行清宫术的患者也应常规行组织病理学检查，以免漏诊葡萄胎。研究发现，CHM的超声表现遵循明确的时间相关性模式，妊娠4周时表现为大体外观正常的妊娠囊，妊娠5～7周转变为息肉样肿块，妊娠8周前绒毛组织的水肿变性呈进行性发展[11]。因此，适时的超声检查才能使葡萄胎患者得到早期诊断。

由于极早期葡萄胎组织发育不良、病理学形态特征并不典型，可能导致组织病理学诊断的不确定性[12-14]，现有的分子诊断技术有助于葡萄胎的精准诊断[6,15]。基于葡萄胎独特的遗传学特征，可以使用父源印记、母源表达基因CDKN1C的产物p57检测来协助分类，若为CHM，其绒毛细胞滋养细胞和基质细胞中均不表达p57，而PHM含有母体染色体，则会表达p57[6]。但p57无法区分PHM和非葡萄胎妊娠，基于荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）的DNA基因分型技术有可能解决这一难题[16]。DNA基因分型技术可以确定多态性等位基因的亲本来源和比例，从而准确区分单雄的CHM、双精三倍体PHM和双亲来源的非葡萄胎妊娠[16]。基因分型时需同时采集绒毛和蜕膜组织，充分了解罕见基因分型的特点，如双亲来源CHM（若缺乏形态学和p57表达结果，基因分型时可能会误判为非葡萄胎妊娠）、由于保留了母体11号染色体所致的p57阳性CHM或因母体11号染色体缺失导致的p57阴性PHM等，有助于更好地指导结果判读，从而更有效地指导临床处理。如果无法进行基因分型，对可疑葡萄胎病例可以考虑短期的严密随访[15]。

葡萄胎预防性化疗（prophylactic chemo­ther­apy，P-chem）最早于1966年提出，被认为是预防高危葡萄胎恶变的有效方法，可使具有恶变高危因素的葡萄胎进展为GTN的风险降至3%～8%[17,18]。由于P-chem并不能完全预防GTN的发生，因此临床上不建议常规使用[2,3]。然而在医疗资源落后的地区，如果CHM患者具有恶变的高危因素且随访困难，必要时仍会接受P-chem，了解P-chem对葡萄胎后GTN的影响，有利于对这部分患者的管理。

文献报道，P-chem可能会对后续随访和葡萄胎后GTN的治疗产生负面影响，包括延迟GTN诊断、增加GTN化疗耐药等[19-22]。由于接受P-chem的患者往往随访困难，因此可能需要调整这部分患者的随访计划，从而提高随访的费效比，并及时诊断GTN。Kim等[21]研究发现，P-chem组（4例）所需化

疗疗程较对照组（10例）显著增加（2.5个疗程∶1.4个疗程，P＜0.005），推断P-chem可能增加后续GTN耐药风险，但实际上这些患者在一线化疗后均获得完全缓解，并未发生耐药现象。Uberti等[23]对265例高危葡萄胎患者进行随访，发现P-chem并未增加葡萄胎后GTN的耐药率或化疗疗程。基于以上报道，我们认为尚无可靠证据支持P-chem会增加葡萄胎后GTN化疗耐药的可能。已知用于P-chem的药物也可用于GTN的治疗，Goldstein等[19]认为换用与P-chem不同的药物有可能提高低危GTN一线化疗敏感性。然而，Uberti等[23]研究显示一线化疗换用药物后耐药率并未降低（25.0%∶33.3%，P＝0.645）。因此，针对接受过P-chem的葡萄胎后GTN一线化疗是否应换用药物以提高化疗敏感性，目前仍有争议。现有研究的样本量均较小，亟待进一步开展大样本的前瞻性临床试验，为P-chem后葡萄胎的管理提供更充分的临床实践证据。

葡萄胎清宫术后应常规随访和可靠避孕，便于早期发现GTN并及时治疗。血HCG检测是随访的重要内容，对于血HCG水平下降异常或出现异常临床表现者，可考虑行盆腔超声和胸部X线摄影等检查排除GTN。2018年，国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obste­trics，FIGO）指南建议CHM应随访至血HCG正常后6个月，而PHM随访至血HCG正常后1个月即可。葡萄胎清宫术后6个月血HCG未转阴是否为化疗指征目前仍有争议。FIGO指南对此进行了多次修订：2012年取消了这一标准，2015年重新加入，2018年再次取消[2,24,25]。2019年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南仍将葡萄胎清宫术后6个月血HCG持续异常作为GTN的诊断标准之一[3]。

英国Sheffield滋养细胞疾病中心的一项回顾性分析发现，对于葡萄胎清宫术后6个月血HCG持续异常的患者，若能严密监测血HCG，不立即化疗对最终需要治疗的部分患者的疗效无显著影响[26]。

Agarwal等[27]回顾性分析英国Charing Cross医院1993—2008年血HCG持续6个月异常的葡萄胎患者，发现在66例选择随访观察的患者中，65例（98%）患者血HCG最终自发恢复正常，结果提示，对于术后6个月血HCG仍轻度异常，但呈进行性下降趋势的葡萄胎患者，严密随访是可接受的。巴西GTD中心对12 526例葡萄胎患者的回顾性分析发现，仅0.8%的患者在清宫术后6个月血HCG未降至正常，这些病例中，超过80%的患者无需进一步治疗即可获得完全缓解[28]。上述结果均支持清宫术后6个月血HCG持续异常但有下降趋势，可以选择继续监测，从而有可能使这类患者在不增加后续化疗耐药风险的前提下，避免暴露于不必要的化疗[14]。

GTN最常见的转移部位是肺，肺转移可无症状，仅通过胸部X线摄影或肺部CT做出诊断。但临床上常常可以发现在葡萄胎清宫术时或清宫术后影像学检查提示肺结节存在，并且不能排除GTN转移。这类肺结节究竟具有怎样的临床意义，特别是仅由肺部CT发现的结节，目前尚不清楚。2012年FIGO指南将"胸部X线摄影诊断的肺部转移"列为葡萄胎后GTN的诊断依据之一，但2015年FIGO指南又将其取消了[24,25]。对于葡萄胎合并肺结节，而血HCG尚未达到GTN诊断标准时的处理，世界各GTD中心不尽相同[29-31]，因此有必要探讨对这类患者的合理管理。

当前，欧洲滋养细胞疾病治疗组织（European Organization for Treatment of Trophoblastic Diseases，EOTTD）建议将葡萄胎后影像学发现肺部转移灶直径＞2 cm作为化疗指征[13,29]。日本GTD学者和NCCN指南均认为仅通过肺部CT发现的肺部小结节无临床意义[3,31]。我国不同地区对于这类情况的处理也并不一致，有些时候只要发现肺结节即给予患者化疗。近期笔者回顾性分析了2000年1月1日至2016年7月31日浙江大学医学院附属妇产科医院收治的53例葡萄胎合并肺结节患者的转归，将入选患者分为三组：直接化疗（A组）17例，随访（B组）36例，B组发生恶变后行化疗（B1组）18例，自发好转（B2组）18例。结果发现A组患者血HCG达到正常时的化疗疗程显著多于B1组（5个疗程∶3个疗程），且A组一线化疗失败的患者占比也显著高于B1组（10/17∶2/18），上述结果支持对于影像学发现肺结节的葡萄胎，如果尚未达到血HCG的诊断标准，继续随访是安全的[32]，但该观点仍有待大样本前瞻性临床研究证实。

5.1　复发性葡萄胎的发病机制　复发性葡萄胎指同一患者发生2次或以上的葡萄胎[33]。大多数葡萄胎是散发的，通常不重复发病，但也有一些罕见的复发性病例[33,34]。一次葡萄胎妊娠后，再次发生葡萄胎的概率为1%～2%，而第3次葡萄胎妊娠的风险将增加至15%～20%，且不会因更换性伴侣而减少[34,35]。复发性葡萄胎常与家族性（至少2名女性发生1次或多次葡萄胎）或散发性（单个家庭成员发生复发性葡萄胎）双亲来源完全性葡萄胎（biparental complete hydatidiform mole，BiCHM）有关，并且更容易进展为GTN[9,33-35]。BiCHM同时含有父源和母源染色体，需要注意与PHM相鉴别。遗传学研究发现，BiCHM通常与2个基因（NLRP7和KHDC3L）突变所致的常染色体隐性遗传疾病相关，这类突变与母源印记基因缺陷相关[36,37]。遗传印记是一个表观遗传调控过程，以DNA甲基化修饰为主，可以按特定性别模式允许特定基因的2个等位基因之一的表达[33]。这类基因被称为印记基因（约占基因组的1%），根据合子染色体的父系或母系来源，以单等位基因的方式表达，从而预防单性繁殖[38,39]。通常，当1个基因在父源染色体中表达时，其被称为母源印记，反之亦然。甲基化缺陷可导致遗传印记紊乱，从而发生葡萄胎，这也可能是同一女性更换性伴侣后仍会重复发生葡萄胎的原因之一[35,40]。

5.2　复发性葡萄胎的生殖选择　复发性葡萄胎的治疗与普通葡萄胎相同，但其现有的生殖选择非常有限。据报道，在一些家系中，BiCHM女性可以正常妊娠，但在大多数家系中，其无法获得好的妊娠结局。Akoury等[41]报道了3例NLRP7基因缺陷的患者，通过赠卵获得了4次活产，而这类患者如果自然受孕，仅有1%活产的概率。因此，识别复发性葡萄胎的原因和相关家族史非常重要。再次妊娠可以选择的方法如下[33,42,43]：①如果是双亲来源的二倍体葡萄胎，不含过多的父源遗传物质，但是因为基因突变导致了卵母细胞基因组正常印记被破坏，则首先推荐供卵；②如果复发性葡萄胎的起源是双精子受精，胞浆内单精子注射可确保单精子受精；③植入前遗传学诊断协同荧光原位杂交可选择性排除46,XX胚胎的移植，从而防止由于空卵受精后精子自身复制发生葡萄胎；④通过选择性排除非双精子受精所致的三倍体胚胎。随着基因编辑技术的发展，BiCHM患者还有望通过修正基因突变进行治疗[43]。

综上，CHM和PHM的遗传病理学特征和恶变概率均不相同，现有的分子诊断技术为葡萄胎的准确诊断和分类带来了可能，对于指导治疗和随访均具有重要意义。另外，本文对葡萄胎患者可能出现的多种特殊情况的管理进行了全面的文献回顾和分析，进一步开展相关内容的前瞻性研究，有望为葡萄胎的精准诊治提供借鉴。

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