血小板数目195正常吗(血小板总数195正常吗)血小板数目195正常吗(血小板总数195正常吗)
南昌大学第一附属医院心内科 郭治彬 教授，主任医师，硕士生导师
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一、概述：
抗血小板药物是目前心脑血管病防治的基本药物，目前常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷（波立维）、替格瑞洛、吲哚布芬和西洛他唑等，其疗效和安全性在临床上常呈现较大的个体差异。抗血小板药物对大部分心脑血管病患者的防治效果较好，但也有些心脑血管病患者对抗血小板药物不耐受和低反应而影响疗效。
不耐受是指抗血小板治疗导致或加重消化道损伤及出血、其他器官出血、高尿酸血症/痛风等一些副作用，低反应是指抗血小板药物的疗效不佳或抵抗现象。
有研究表明阿司匹林及氯吡格雷（波立维）存在低反应性的现象，目前尚无研究表明替格瑞洛、吲哚布芬和西洛他唑存在低反应性的情况。
因此，对于各类抗血小板药物不耐受及低反应高风险人群的识别及临床使用决策，是目前对心脑血管病患者诊治面临的重要问题。
二、常用抗血小板药物不耐受类型及危险因素
（一）、不耐受类型一：消化道损伤及出血
1、阿司匹林通过局部和全身作用 引起消化道粘膜损伤、出血。
2、氯吡格雷通过影响胃肠道粘膜损伤愈合 导致修复受损、出血
3、长期服用小剂量阿司匹林频繁出现消化道症状 ：2010 年 UGLA 调查结果显示：986 名受试者长期服用小剂量阿司匹林，其中 15.4% 的研究人群出现消化道症状，最常见的症状类型包括：胃食管反流、反酸、烧心等。上消化道症状常反复发作：60% 的受试者每周至少发生1次，26% 的受试者每周发生 2 或 3 次，28%的受试者每天发生 。（（G. Cayla et al. International Journal of Cardiology,156 (2012):69–75.）
4、阿司匹林和氯吡格雷均显著增加消化道出血风险：
一项病例对照研究纳入2777例上消化道出血（UGIB）患者和5532例对照，评价使用NSAIDs、阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物对上消化道出血风险的影响。研究发现，氯吡格雷显著增加UGIB的风险 (adj RR 2.8; 95% CI 1.9 to 4.2)，与低剂量阿司匹林(100mg qd)风险相似 (adj RR 2.7; 95% CI 2.0 to 3.6)。 （Lanas A, et a1. Gut, 2006, 55: 173l-1738. ）
5、替格瑞洛也显著增加ACS患者消化道出血风险：
PLATO研究：一项随机、双盲、平行、多中心的临床研究，纳入18624例ACS患者，随机分为两组，分别服用替格瑞洛 90mg bid（负荷180mg）和氯吡格雷75mg qd（负荷300mg），持续6-12个月。主要安全性变量为PLATO定义的主要出血。相较于氯吡格雷，替格瑞洛显著增加ACS患者的消化道出血风险（RR=1.23；95%CI: 0.93–1.64）。（DiNicolantonio JJ, et al. Int J Cardiol, 2013, 168(3):1739‑1744. ）
6、吲哚布芬胃肠反应少、出血发生率低：
意大利多中心临床试验对5560例缺血性心脑血管疾病患者进行监测研究，每天服用吲哚布芬200-400mg，其中76%的患者至少连续治疗3个月。仅3.9%患者出现不良反应，其中多为轻度胃肠道反应（3.8%），出血风险低（0.38%）。（Lavezzari M, et al. Current Therapeutic Research, 1989, 46(1):19-27.）
一项荟萃分析纳入19项RCT，对共5304名患者研究发现，吲哚布芬对缺血性心脑血管疾病患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中发生率等方面的作用与阿司匹林相当，但在总体出血、胃肠道反应等发生率则低于阿司匹林。吲哚布芬预防缺血性心脑血管病有效更安全。（杨霞,翟所迪,等. Chin J Clin Pharmcol,2017,33(4):359-362.）
（二）、不耐受类型二：颅内出血
1、荟萃分析显示阿司匹林明显增加大出血和颅内出血发生率：15项随机对照试验，纳入165502名受试者（阿司匹林组83529例，对照组81973例）进行分析。与对照组相比，阿司匹林明显增加大出血风险 (RR: 1.5; 95% CI: 1.33 to 1.69)、颅内出血风险(RR: 1.32; 95% CI: 1.12 to 1.55)和严重消化道出血风险 (RR: 1.52; 95% CI: 1.34 to 1.73)。（Abdelaziz HK, et al. J Am Coll Cardiol, 2019,73(23):2915-2929. ）
2、替格瑞洛较氯吡格雷增加致命性颅内出血的发生率：PLATO研究：一项多中心、双盲、随机试验，比较了18624名ACS住院患者分别服用替格瑞洛（90mg bid）和氯吡格雷（75mg qd）预防心血管事件的效果。研究结果显示，替格瑞洛组与CABG无关的大出血发生率较高，包括致死性颅内出血的发生率。（Kim SM, et a1. Stroke, 2019, 50(12): 3503-3511. ）
（三）、不耐受类型三： 痛风/高尿酸血症。
1、有研究显示，小剂量阿司匹林 (75 mg qd) 能够显著升高老年人血尿酸水平，而随着给药剂量的增加，血尿酸水平则逐渐下降至接近基线水平。小剂量阿司匹林能够显著升高老年人尿素氮，降低肌酐清除率。
2、替格瑞洛显著增加心肌梗死患者的痛风风险：
PEGASUS‑TIMI 54研究：一项随机、双盲、多中心对照临床研究，纳入1~3年前有过MI且伴有一项高危因素（65岁以上/糖尿病需要药物治疗/二次MI/多支冠状动脉病变/慢性肾功能不全）的患者，按1∶1∶1随机分为3组，分别给予替格瑞洛90 mg bid、60 mg bid或安慰剂治疗，并同时给予包括阿司匹林＜150 mg/d在内的二级预防治疗。研究以心血管死亡、MI或卒中为主要疗效复合终点。研究结果显示，替格瑞洛的痛风不良事件发生率明显高于安慰剂。（Bonaca MP, et al. N Engl J Med, 2015, 372(19): 1791-1800. ）
（四）、导致不耐受风险增高的危险因素：
1、高龄：一项英国开展的回顾性研究，根据年龄分为＞65 岁的高龄人群 (n=39,117) 和≤65 岁的正常人群(n=216,273）。结果显示：服用低剂量阿司匹林 (75mg qd) 的患者中，年龄＞65岁的消化性溃疡穿孔发生率为年龄≤65岁的10.1倍 (P＜0.001）。（Taha AS, et al.Aliment Pharmacol Ther,2008,28:878—885．）
服用小剂量阿司匹林，消化道损伤风险将随年龄上升
一项人群队列研究，分为小剂量阿司匹林组（≤300mg/d，n=186,425）和安慰剂组（n=186,425），平均随访 5.7 年，主要终点是因为胃肠道大出血或脑出血住院。 研究结果显示，在任一年龄段，服用阿司匹林均显著增加消化道出血风险，且消化道出血发生率随年龄升高逐步增加。
2、高血压：
《2019中国脑出血诊治指南》：高血压是脑出血复发的重要危险因素；研究发现，服用阿司匹林人群中，每10,000人中脑出血增加12例；老年人尤其是未经治疗的高血压患者中阿司匹林引起脑出血的风险进一步增加。（中国脑出血诊治指南（2019）,中华神经科杂志 2019,52(12):994-1005.）
高血压控制不佳患者使用阿司匹林出血风险进一步升高
高血压最佳治疗国际性（HOT）研究纳入18,790名高血压患者，分为安慰剂组和阿司匹林组（75mg qd）。研究结果显示，阿司匹林降低主要CVD事件15%（P=0.03），心肌梗死减少36%（P=0.002）；阿司匹林组和安慰剂组分别有129例与70例非致命性重大出血（p<0·001），服用阿司匹林的受试者非致死性大出血事件增加了84.3%，总出血事件增加了77.0%，主要与血压控制不良的基础上应用阿司匹林有关。（Lennart Hansson, et al.THE LANCET,1998; 351: 1755-62）
三、常用抗血小板药物低反应性人群风险及机制
研究表明阿司匹林及氯吡格雷（波立维）存在低反应性的现象，目前尚无研究表明替格瑞洛、吲哚布芬和西洛他唑存在低反应性的情况。
（一）、常用抗血小板药物的低反应性
1、阿司匹林低反应性：
早期研究显示，阿司匹林单药治疗低反应患者择期 PCI 围手术期心肌坏死的风险增高 2.9 倍；但近年来包括 ADAPT-DES和 ASCET在内的研究表明，在 PCI 术后接受DAPT 的患者中，阿司匹林低反应性与心脏缺血事件并无关联。
对缺血性卒中患者而言，阿司匹林单药治疗低反应性将增加卒中的严重程度以及脑梗死面积，且与梗死面积和卒中严重程度显著相关。
一项统计表明，在 PAD 患者中阿司匹林低反应性和氯吡格雷低反应性的发生率分别高达 60% 和 65%，与冠心病相当，且 PAD 患者阿司匹林低反应性是髂股支架再闭塞和症状性颈动脉疾病患者卒中的重要危险因素，也是预测PAD 患者缺血结局的独立危险因素 。
阿司匹林低反应性显著增加患者心血管事件发生风险：
一项Meta研究：总共包括20项研究，涉及2930例心血管疾病患者，其中2120例患者确定为对阿司匹林敏感，810例患者为阿司匹林低反应性。研究结果发现，阿司匹林低反应性患者心血管事件发生率明显高于阿司匹林敏感患者(39％ VS 16％，OR3.85，P<0.001)。 与阿司匹林敏感者相比，阿司匹林低反应性患者非致命和致命性心血管、脑血管事件风险增加约4~5倍（P<0.001）。（BMJ. 2008;336(7637):195-198.）
增加阿司匹林剂量并不能改善临床事件（Lancet）：
CURRENT-OASIS 7研究：多中心、随机、双盲对照试验，对17263名接受PCI的患者进行分析，8624例患者服用高剂量阿司匹林（300-325mg），8639例患者服用低剂量阿司匹林（75-100mg）。研究发现，在高剂量和低剂量阿司匹林组中，心血管死亡、心肌梗死、中风或难治性缺血等主要复合结局方面没有差异，增加阿司匹林剂量并不能改善临床事件，反而增加出血风险。因此，在与P2Y12抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量。
2、氯吡格雷（波立维）低反应性：
（1）、氯吡格雷的代谢：
氯吡格雷是一个前体药物，需通过肝脏P450酶系的活化才能发挥抗血小板作用，口服后85%经酯酶CES1水解成无活性产物，经肠道排出；15%经过肝CYP450酶（主要是CYP2C19和CYP3A4）两步代谢反应转化成活性产物：CYP1A2、CYP2B6及CYP2C19酶参与调控第一步氧化反应，而CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9及CYP2C19酶催化第二步氧化反应。CYP2C19在第一步氧化代谢中起到45%的作用，在第二步中起到21%的作用[2-3]。 （[1]Schömig A. N Engl J Med 2009;361(11):1108–1111[2]Becker RC,et al. Thromb Haemost. 2010,103(3):535-44.[3]J Am Coll Cardiol. 2010 Jul 20;56(4):321-41. ）
研究显示，氯吡格雷（波立维）低反应的发生与CYP2C19基因多态性密切相关，CYP2C19基因多态性与临床终点事件显著相关：
TRITON-TIMI38研究：入选了1477例参加试验的行PCI手术的ACS患者，给予标准治疗，对影响氯吡格雷药效的多个基因进行了研究，随访15月。研究结果显示，与非携带者相比，CYP2C19功能缺失等位基因携带者主要复合终点事件（心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）发生风险增加了53% (12.1% vs 8.0%，图A)，支架内血栓风险增加了3倍 (2.6% vs 0.8%，图B)。（N ENGL J MED 2009;360:354-62.）
研究表明，氯吡格雷低反应性不推荐首选增加剂量(JAMA)：
ELEVATE-TIMI 56研究：多中心、随机、双盲试验，在32个地点登记并对333名心血管疾病患者进行基因分型。 研究增加剂量(每天高达300mg) 对CYP2C19功能缺失等位基因携带者血小板聚集抑制的改善作用，为CYP2C19基因多态性患者使用氯吡格雷提供参考。
研究结果显示，CYP2C19*1/*2型患者，维持剂量加量2倍(225mg)，其对血小板活性的抑制程度方可达到非携带者患者的水平。而对于*2/*2型患者，即使维持剂量加量3倍(300mg)，仍然难以达到相当的血小板抑制水平，需要更换药物。目前尚无研究表明替格瑞洛、吲哚布芬和西洛他唑存在低反应性的情况。
四、抗血小板药物不耐受及低反应高风险人群的临床筛查
（一）、询问病史：
重点询问如下内容：年龄、身高及体重、既往是否有脑出血、卒中、肾功能不全、胃肠道出血、胃食管反流或者消化道溃疡病史、既往是否有高血压病史（如有高血压病史，是否服用降压药，血压控制情况如何）、是否存在吸烟、饮酒等不良嗜好、是否有高尿酸血症或痛风病史，是否有大出血病史（特别是既往一年内因大出血的住院史）、既往用药史（是否出现过再发血栓）、是否做过药物低反应筛查。
（二） 、临床筛查方法
1、基本检查：血压、心率、血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、大便常规、隐血检查应作为抗血小板药物使用前的基本检查项目。
2、 尿酸检测：血尿酸水平检测不仅可以明确尿酸代谢情况，也对抗血小板药物的选择具有一定指导意义，应作为抗血小板药物使用患者的常规检查项目。
3、 HP 感染检测和胃镜检查：对于存在阿司匹林使用适应症的患者，可考虑进行 14C/13C 呼气试验，检测是否存在 HP 感染情况。对于存在消化道症状的患者，若无禁忌证可考虑行胃镜或钡餐等检查，以明确是否是消化道出血的高风险人群。
4、 血小板功能检测：可考虑行血小板功能检测的患者主要包括复杂介入治疗，如左主干病变、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠；PCI 术中出现夹层、无复流等；标准抗血小板治疗下再发血栓事件等。此外，对需要更改抗血小板药物的患者，可检测血小板功能以指导 P2Y12 受体抑制剂的转换。
5、 基因检测：对于高危缺血风险或者预后较差的动脉粥样硬化患者，可行氯吡格雷基因多态性检测，以作为P2Y12受体抑制剂的选择参考。
五、抗血小板药物不耐受人群的治疗策略
（一）、消化道溃疡及出血人群的抗血小板药物治疗临床建议
1、冠心病患者使用单个抗血小板药物治疗（SAPT）时：如具有高危消化道出血风险的患者，可改用氯吡格雷/吲哚布芬/西洛他唑；对于需使用两个抗血小板药物治疗（DAPT）同时既往有消化道出血史或具有高危消化道出血风险的冠心病患者（包括老年人，服用华法林、糖皮质激素或者NSAIDS者等），推荐服用PPI 1~3个月或H2受体阻滞剂联合胃粘膜保护剂，既往DAPT方案可改用氯吡格雷联合吲哚布芬/西洛他唑等治疗。
2、DAPT期间发生消化道出血的患者：轻度出血无需停用DAPT，如有明显出血（血红蛋白下降30 g/L或需要住院治疗，但未引起血流动力学紊乱），可考虑首先停用阿司匹林，如出现危及生命的活动性出血，可停用所有抗血小板药物。病情稳定后，在确保安全的情况下尽快恢复抗血小板治疗，一般3～5天后恢复氯吡格雷，5～7天后恢复阿司匹林或者更换为吲哚布芬或西洛他唑。
3、如服用替格瑞洛发生消化道出血的患者，建议停用替格瑞洛，如轻、中度出血可考虑直接换用氯吡格雷，重度出血需停用P2Y12受体抑制剂治疗者，在出血停止后换用氯吡格雷联用吲哚布芬或西洛他唑。
（二）、脑出血人群的抗血小板药物治疗临床建议
1、对于之前接受抗板治疗的自发性脑出血患者：应立即停药，如有必要恢复抗栓治疗时，可于症状改善数天后，优先考虑抗血小板单药治疗，首选出血风险更低的抗血小板药物，如吲哚布芬、西洛他唑。
2、缺血性卒中伴有出血转化患者：可于症状性出血转化病情稳定后10 天至数周后，酌情考虑开始抗栓治疗。
3、75岁以上脑出血患者，建议影像评估出血吸收后重启抗栓治疗。
（三）、痛风/高尿酸人群的抗血小板药物治疗临床建议
（1）ACS合并痛风治疗，应考虑阿司匹林对血尿酸的影响，小剂量阿司匹林(75～325 mg/d)可轻度升高血尿酸，一旦证实阿司匹林增加了痛风风险，立即停用阿司匹林，换用吲哚布芬+氯吡格雷等方案。
（2）支架后服用DAPT过程中发生痛风，应权衡缺血和痛风危害，可考虑在DAPT基础上合用抗痛风药物，或将阿司匹林换为吲哚布芬或西洛他唑。
（3）对于无需双联抗血小板治疗的稳定性冠心病、缺血性卒中或PAD患者，若合并高尿酸血症或痛风，建议优先选择对嘌呤代谢影响小的抗血小板药物如氯吡格雷、吲哚布芬或西洛他唑。若仍然使用阿司匹林，则建议碱化尿液、多饮水，同时监测血尿酸水平。对于既往高尿酸血症或痛风性关节炎的患者应慎用替格瑞洛，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。
（三）、高龄人群的抗血小板药物治疗临床建议：
75 岁以上的冠心病患者，没有禁忌证（如活动性出血、既往颅内出血）情况下，可使用阿司匹林、吲哚布芬、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物作为二级预防用药，长期治疗剂量无需改变。若患者出血风险较高，可以优先使用出血风险较低的吲哚布芬、氯吡格雷等。为预防支架内血栓，对于PCI术中成功置入 DES 的高龄患者，术后 DAPT 持续至少1年，期间可给予PPI防范消化道出血，或使用吲哚布芬联合氯吡格雷。
（四）、高血压人群的抗血小板药物治疗临床建议：
（1）对于非急性期卒中或TIA高血压患者，建议服用降血压药物，使血压达到目标值后再酌情使用抗血小板药物。对于皮层下小卒中患者长期使用抗血小板药物，可以考虑血压降到130/80 mmHg以下。
（2）降压药物的选择一般无特殊要求，对于合并冠心病的高血压患者，首选降低心血管不良事件、具有明确心血管系统获益的降压药。
（3）对于有高血压病史，目前血压控制已达标的冠心病、缺血性卒中或周围血管病（PAD）患者，抗血小板药物的选择应根据病情决定，可选出血风险低的抗血小板药物，如吲哚布芬或西洛他唑。
（五）、低反应性人群抗血小板治疗临床建议：
1、 阿司匹林低反应性人群：
可考虑换用其他抗血小板药物，如吲哚布芬或氯吡格雷；当阿司匹林与P2Y12抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量（超过100 mg/d）。
吲哚布芬（indobufen ）——替代阿司匹林的新药，效果与阿司匹林相当，胃肠反应小，出血风险低！研究表明，吲哚布芬通过AA途径抑制血小板聚集的作用不劣于阿司匹林：
一项研究共入选56例PCI术后稳定型冠心病患者，评估患者在使用标准的阿司匹林100mg qd联合氯吡格雷75mg qd双联抗血小板治疗达12个月后，分别使用单药吲哚布芬100mg bid、单药阿司匹林100mg qd治疗1个月后，花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率的差异。 研究结果显示，吲哚布芬单药组聚集率低于阿司匹林单药组，有统计学差异（P=0.038）。与阿司匹林相比，吲哚布芬通过AA途径抑制血小板聚集的作用不劣于阿司匹林。
吲哚布芬 适应症：
（1）、动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变。
（2）、静脉血栓形成。
（3）、也可用于血液透析时预防血栓形成。
吲哚布芬抗血小板作用机制：
（1）、可逆 / 高选择性抑制环氧化酶1（COX-1），阻断血栓素B2（TXB2）的形成，达到血小板抑制的作用效果。
（2）、抑制ADP、AA、胶原、肾上腺素、血小板因子诱导的血小板聚集。
吲哚布芬的抗凝作用机制：
（1）、吲哚布芬可以抑制血小板因子3和4（PF3和PF4）的释放；
（2）、显著抑制凝血因子Ⅱ、Ⅹ。
吲哚布芬的药代动力学：
（1）、吲哚布芬口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值（血小板血栓素合成抑制98% ）
（2）、半衰期为6~8小时，停药后24小时即可恢复血小板功能（抑制率降到47%）
（3）、75% 的药物以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄，部分以原形排出。
使用吲哚布芬的出血风险较低，l血小板功能在停药后24小时恢复，发生出血后也更易止血。
吲哚布芬是高选择可逆性还氧化酶抑制剂，作用于血小板cox-1，较低抑制前列环素的生成，因此胃肠道反应更少，由于它可逆抑制血小板聚集，停药后24小时恢复血小板功能，对于需要手术的患者，可以大大减少术中出血的风险。对于低体重，高出血风险的患者更安全。
总之，吲哚布芬的特点是兼具抗血小板和抗凝作用及低出血风险、消化道副作用少，所以我们在临床中有冠心病合并房颤的患者可以直接使用吲哚布芬单药，达到抗血小板和抗凝的两个效果。
使用吲哚布芬的注意事项：
（1）、不能与非甾体化合物联用
（2）、不能与抗凝药联用
（3）、肾功能不全者可酌情减量使用。
2、 氯吡格雷低反应性人群：
对于常规剂量氯吡格雷治疗无反应或低反应者，尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，建议换用其他抗血小板药物，比如替格瑞洛等；如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受P2Y12受体抑制剂治疗，可换用阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑（非心力衰竭或冠状动脉狭窄患者）。
