静脉输注免疫球蛋白与特发性继发复发性流产：一项多中心随机安慰剂对照试验

流产是最常见的妊娠并发症。至少30%的临床妊娠以流产告终。在一般的育龄人群中，50% -70%不足10周的妊娠流产与染色体数目异常有关，如三体、单体和多倍体。因此，染色体检测可以用来确定流产是否可以用染色体异常来“解释”， 若“解释不了”，则表明有必要进一步评估母亲和父亲的因素。

复发性流产，定义为三次或三次以上的连续流产，是一个普遍的健康问题，影响1-2%的试图建立一个家庭的夫妇。复发性流产与亲代染色体易位、母体内分泌和子宫因素以及抗磷脂综合征有关。评估各种已知因素后，仍然有 40%的流产夫妇没有找到原因，这被称为特发性复发性流产。

传统上，特发性复发性流产与同种免疫因素有关。最近发现也涉及子宫CD56+/16-自然杀伤细胞。体外研究表明，妊娠可能致使子宫T细胞向辅助T 细胞2 (Th2)分化，产生封闭抗体保护滋养细胞。Th1产生致使流产的细胞因子。第一胎是男孩的继发性复发性流妇女，活产机会的降低与母体HY限制性HLA II类等位基因有关。尽管这些机制很有趣，但目前，缺乏验证的实验来评估孕妇对妊娠的免疫反应。已有主动和被动的免疫治疗试验对特发性复发性流产的报道。

父系单核细胞免疫已被证明是无效的。静脉输注免疫球蛋白(IVIG)被动免疫治疗可能对特发性继发性(至少一次既往妊娠)有益，但对非特发性原发性(无既往妊娠)复发性流产没有好处。2007年，Huttonet et al.(2007)发表了一项关于IVIG治疗特发性复发性流产的7个随机对照试验(RCT)的meta分析。总的来说，IVIG似乎没有益处，合并OR=1.28 [95%置信区间(CI) 0.78-2.10]。根据4项随机对照试验，有证据表明特发性继发复发性流产的妇女从中获益。IVIG组的总活产率为64%(30/ 47)，对照组为39% (17/44)(P=0.03); OR为2.71 (95% CI 1.09 - 6.73)，由于这些研究的样本量小且受试者存在异质性，作者建议谨慎使用他们的结论。

IVIG是一种从人类血浆中提取并高度纯化和病毒灭活的血液产品，这使得IVIG的使用成本昂贵，并存在风险。由于IVIG对有特发性继发复发性流产史的夫妇的疗效仍存在争议，我们进行了一项由研究者发起的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。

从1999年11月到2008年2月，共从7个中心招募了82名女性。在82名妇女中，大约77人被随机分配到IVIG组或对照组；5例患者在随机化前撤回了她们的知情同意书。IVIG组中有15名受试者没有显示妊娠试验阳性；5例在完成6次孕前输注前退出了该实验，9例未怀孕，1例发生宫外孕(妊娠试验显示阴性)。对照组中有15名受试者没有显示妊娠试验阳性; 5例在完成6次孕前输注前退出，6例没有怀孕，3例出现非整倍体流产(47,XX,+22, 69,XXX和48,XX,+21,+12)， 1例出现基因终止(妊娠试验显示阴性)。这5名妊娠试验显示阴性的女性都没有再次入院。

有47名妇女妊娠试验显示阳性；其中23人输注IVIG, 24人输注生理盐水。IVIG组的孕前输注次数均值(范围)为2.7(1-6)，对照组为2.5 (1-5)，p值无统计学意义。无论是在怀孕之前或在孕期过程中，输液操作均未违规。没有发生需要揭盲分配的不良反应。

23例接受IVIG输注的妇女中，有4例是在枸橼酸克罗米芬促排周期中受孕，1例在冻胚体外受精（IVF）周期中受孕。23名妇女中有4名需要一次或多次输注; 其中两组服用苯海拉明和对乙酰氨基酚，一组服用萘普生，另一组服用对乙酰氨基酚治疗肌痛、头痛、恶心、发烧或寒战。3例女性出现轻微皮疹，1例出现头痛；未处方开药物。1例出现呼吸短促和咳嗽，随着输液速度的减慢而缓解。

24例接受生理盐水输注的女性中，有4名是在枸橼酸克罗米芬周期中受孕，1名是在来曲唑周期中受孕，2名是在IVF周期中受孕。两名妇女在输液过程中出现胃肠道症状；1名需要接受结肠镜检查。

人口学和妊娠史的分布如表1所示；两组总体上相似，当按中心分层时(数据未显示)，所有p值均不显著。

活产率见表二。仅包括有4次或4次以上流产的女性，IVIG组的活产率为64%(9 / 14)，对照组的活产率为54% (7 / 13)(P=0.704)，OR=1.54 (95% CI 0.33-7.27)。

仅包括临床妊娠，即在6周时存在心脏活动的胚胎，两组的活产率均为94%。仅包括有4次或4次以上流产史的妇女，IVIG组的活产率为90%(9 / 10)，对照组的活产率为87.5% (7 / 8)(P.0.999)，OR=1.29 (95% CI 0.07-24.38)。

在IVIG组，有7例女性和9例男性新生儿，其中15例是健康足月，平均出生体重为3711 g (SD = 499;1120 - 4820)， 1例早产，在HELLP综合征后26周分娩。其中生化流产3例， 2例无胚胎，1例卵黄囊流产，1例胎儿流产。

在对照组中，有12名女性新生儿，包括一组足月双胞胎，36周早产生长受限(1675g)1例，男性新生儿4例，包括一例患有唐氏综合征(47,XY，+21)、一例患有多囊性肾发育不良47,XYY。健康足月新生儿11例，健康早产儿2例，平均出生体重分别为3271 g (SD =543;2240-4167)和3140克(SD= 590;2240 - 4167)。排除双胞胎，健康足月新生儿的平均出生体重为3358 g (SD =557;2240-4167)，与IVIG组无显著差异(P = 0.123)。其中生化流产4例，胚胎流产4例，胚胎流产1例。

8例妊娠阴性的女性重新入组，接受了替代输注，1例受试者意外接受了相同输注。5例受孕；2例接受IVIG的患者中1例和3例接受生理盐水的患者中2例活产。2例生化流产。

IVIG治疗特发性继发复发性流产的meta分析结果如图2所示。

这是对特发性继发复发性流产妇女进行IVIG治疗的最大规模的RCT。排除有染色体异常的既往流产患者(这导致两组的既往流产次数均大于4次)，有助于改善队列的同质性，但导致入组速度缓慢。女性被随机分配接受IVIG或生理盐水，首次输注是在排卵前。本研究旨在评估IVIG对妊娠的影响，因此，只纳入了妊娠试验为阳性的女性。中期分析显示治疗效果远低于预期，因此终止招募。初步分析显示IVIG并无益处。

亚组分析显示，根据既往的随机对照试验，在妊娠6周时有胎心的胚胎，接受IVIG或生理盐水的妇女的活产率是相同的，远高于预期。

尽管IVIG初探性研究报告了特发性继发复发性流产女性的成功率，但与既往RCT的结果相矛盾。我们的meta分析包括Stephenson等、jablonowska等既往RCT和本研究。

Stephensonet al.(1998)的单中心随机对照试验包括了至少有两次原因不明流产的妇女。尽管这可能提示标准不太严格，但之前有确诊染色体数目异常或非平衡易位的流产被排除了，因为流产原因已经被“解释”了。在这个中心，第二次和所有后续流产的染色体检测都是标准的治疗方案，因此，这导致了一个更同质的队列与整倍体流产，理论上，这将更有可能受益于IVIG。Stephensonet al.(2002)利用常规的细胞遗传学分析+/-全基因组比较基因组杂交，报道了复发性流产队列中46%的流产为非整倍体。本研究中对既往流产的进行了染色体检测，但一致性较低。此外，本试验在诊断筛查方案、IVIG剂量、输注时间和频率方面与Stephensonet al.先前的试验相似。两项试验的活产率相当。

在Jablonowskaet al.(1999)试验中，包括了至少有三次流产的妇女，采用了与目前试验类似的诊断筛查方案。当经阴道超声有胎心时，开始输注，因此，该试验仅包括临床妊娠。本试验的临床活产率高于Jablonowskaet al.; IVIG组为94%(16/ 17)，对照组为73%(8/11)，对照组为94%(15/ 16)，对照组为70%(7/10)，提示孕前治疗可能有益。

在本试验中，包括排卵前输注IVIG或生理盐水的孕前治疗可能改善特发性继发复发性流产妇女的妊娠结局。在排卵前开始输注，而不是像其他试验中那样在胚胎心脏活动时才开始，IVIG和对照组的临床活产率都高于预期。孕前治疗的有效性已在不良妊娠结局风险增加的妇女中得到证实。此前，Cliffordet等人(1997)曾表明，密切监测和支持性产前治疗可改善特发性反复流产夫妇的妊娠结局。

总之，我们的研究显示IVIG对特发性继发复发性流产的妇女没有益处。虽然RCT在中期分析后终止，但meta分析将这些结果与其他两项RCT结合，也显示IVIG治疗没有显著效果，尽管总体CI较宽，这表明不能排除该治疗具有临床重要的潜在效果。可以进行规模更大、更明确的随机对照试验，但考虑到meta分析的结果，由于需要的样本量很大，可能很难获得足够的资金。

注：此译文未经允许禁止转载。

翻译文献：MD Stephenson, Kutteh W H , Susan P , et al. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial.[J]. Human Reproduction, 2010(9):2203-2209.

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