作者：Tsai

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癫痫的发病率呈“U”型走向，新生儿期发病率最高（约1.5-5.5/1000），成年后稍下降，而50岁之后发病率再次升高，随年龄逐渐增长，至75岁左右患病率为 1.5%，是年轻人的2倍。对于老年癫痫患者的年龄定义目前尚无一致说法，多数以65岁作为界值，也称为迟发性癫痫（late-onset epilepsy，LOE）。老年癫痫患者的临床表现往往更加不典型，鉴别困难，容易造成诊断延迟，同时具有更高的认知障碍合并率以及死亡率。

老年人中的急性症状性癫痫发作和癫痫主要由脑血管疾病、肿瘤和神经退行性疾病等引起（表1），此外尚有一大部分患者的癫痫病因难以识别，即迟发性不明原因癫痫 （late-onset unexplained epilepsy，LOUE） 。

表1 老年人急性癫痫/癫痫发作的病因

既往研究显示，脑小血管病（CVSD）、β-淀粉样蛋白和过度磷酸化tau（p-tau）累积、睡眠呼吸暂停是LOUE的潜在病理生理机制，即我们的目标“嫌疑人”。下文将依次进行庭审分析。

➤脑小血管病（CVSD）

卒中是LOE最常见的可识别病因，而隐匿性脑血管疾病被认为是LOUE的幕后黑手。在年龄相关的脑小血管病中，小动脉硬化是主要变化之一，特征性表现为平滑肌细胞丧失、管腔变窄和壁增厚，常与高血压密切相关；其次为脑淀粉样血管病，表现为淀粉样蛋白沉积在小动脉和微动脉中。CSVD的进展可伴随一系列复杂变化，包括急慢性缺血、血脑屏障破坏、脱髓鞘、轴突损伤和炎症，进而导致白质增生、腔隙性梗塞、微出血和皮质萎缩等影像学异常，同时也可造成与认知障碍相关的神经网络异常，以及神经心理学方面的异常，如信息处理速度、注意力/执行功能和记忆力障碍等。

CVSD在老年人群中非常常见，白质高信号 （WMH）在65岁以上人群中的患病率约为90%（超过30%的75岁以上人群有严重异常），其他表现为无症状腔隙性梗塞（10%）和微出血（5%）。CSVD在部分人群中与痴呆发生相关。在癫痫发作和CSVD之间病理生理联系的假设中，神经血管耦合受损、脑灌注减少、神经炎症和血脑屏障功能障碍成为主要观点。

血管风险因素已被认为与LOE发展有关。在卒中诊断不明的情况下，高脂血症和左心室肥厚是LOE的预测因素；此外，另有研究发现高血压是LOE的独立风险预测因素；糖尿病、高血压和中年吸烟也与其相关。同时，无卒中史的LOUE患者也具有更高的卒中和心肌梗塞风险。既往动物实验也证实了LOE与高血压之间的相关性：在颞叶癫痫的杏仁核点燃模型中，高血压大鼠比对照大鼠更快地发生更严重的癫痫发作，并且用降压药物依那普利进行预处理可防止这种作用。既往CSVD和LOE之间的神经影像学研究较少，一项针对105名接受CT或MRI的新发癫痫发作或癫痫患者的病例对照研究发现癫痫患者的CSVD发生率更高和更严重；在MRI容积分析和脑灌注成像 研究中发现LOE患者的全脑容量较低，WMH受累情况较严重，额叶和颞叶的动脉到达时间增加。另一项针对LOUE、TIA/腔隙组和健康对照组的研究发现，LOUE与健康对照组的白质受累情况相对较少，但LOUE组海马萎缩更严重。

➤异常蛋白累积

在人脑退行性变过程中，amyloid β42（Aβ 42）和磷酸化tau（p-tau）蛋白病理性累积，导致认知功能障碍，主要表现为注意力、执行功能和相关联的事件记忆困难，即轻度认知障碍（MCI） 和阿尔茨海默病 （AD）中常见的变化。影像学上Aβ和神经变性同时出现已被证明是认知能力下降的不良预测因素，内侧颞叶是最早受影响的结构之一。淀粉样斑块首先在连接这些结构的新皮层区域出现，然后在疾病进展的第二阶段在海马和内嗅皮层积聚。此外，海马硬化也可以在衰老过程逐渐价值，与43 kDa的TAR-DNA结合蛋白（TDP-43）的积累有关，90岁以上人群中多见。同时，颞叶癫痫是最常见的癫痫类型，且在老年人中最常见，进一步说明了这些病理在癫痫发作中的作用。动物模型一致表明，这些病理变化会导致网络过度兴奋，基于淀粉样蛋白的AD动物模型已被证明会产生自发性癫痫样异常、较低的诱发癫痫发作阈值和自发性癫痫发作。Tau蛋白减少或缺失的动物模型显示过度兴奋性降低和癫痫阈值增加。

LOUE被认为是多种神经退行性疾病（尤其是AD）的表现。既往在一项47名MCI或AD患者的队列发现，83%的患者在诊断为MCI或AD之前或同时发生癫痫；另有77名患有不同痴呆的患者的研究发现，13%的患者在认知症状出现之前或发生1年内出现癫痫发作；另有13名颞叶源性药物敏感性LOUE患者最终被诊断为AD。

相关的生物学标记物有助于AD的预测，如脑脊液（CSF）Aβ42水平降低提示皮质淀粉样蛋白沉积，p-tau升高提示皮质缠结形成。在40名LOUE患者的前瞻性病例对照研究中，36.5%的患者CSF-Aβ42水平降低，10% p-tau水平升高，且随访期间进展为痴呆的风险增高；同时，LOUE患者的CSF中分离的Aβ 42寡聚体增强小鼠的癫痫样行为异常。此类研究表明，部分LOUE患者可能有潜在的神经退行性疾病，并以癫痫为主要表现。

➤睡眠呼吸暂停（sleep apnea，SA）

睡眠呼吸暂停（SA）在老年人中的患病率较高，约50%合并轻度症状，20%为中度症状。在健康老年群体中，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）会影响整体认知效率，尤其是在记忆力和处理速度方面。

既往研究发现，癫痫患者SA发病率更高，而SA患者随后发生癫痫的概率也将升高1.5倍。在一项针对50岁以上新发不明原因癫痫发作或发作进展，但无相关神经系统疾病诊断的患者中，11名出现呼吸暂停低通气指数升高，为23.2（轻度OSA：≥5；中度OSA≥15）；另一研究发现，90%的患者至少患有轻度OSA，25.9%为中度，29.6%为重度。

针对癫痫患者的OSA治疗可减少发作间期癫痫样放电和癫痫发作频率。SA可导致缺血再灌注循环增加，活性氧、炎症和内皮功能障碍。SA与广泛的皮层和皮层下萎缩有关，包括左侧海马和右侧海马旁回萎缩，持续气道正压通气（CPAP）可逆转该过程，可能与氧化应激减弱时的代偿性神经发生有关。

上述三名“嫌疑人”之间存在复杂的相互关系，且往往彼此勾结。那么它们之间的相互关系究竟如何？

图1 LOUE中脑小血管病（CVSD）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）与异常蛋白沉积之间的关系

目前来说，神经炎症、神经血管单元破坏和氧化应激被认为是三者间共有的机制，此外，共病间的相互作用以及遗传多态性也扮演重要作用，APP是最突出的物质之一。

一方面，高血压和肥胖等血管危险因素与OSA和CSVD相关，中重度OSA与CSVD相关的中重度WMH发生率较高有关，但与微出血或腔隙性梗塞无关。在CSVD动物模型中，OSA可导致高血压恶化、血脑屏障破坏和小胶质细胞激活。

另一方面，OSA患者也可出现血清Aβ42和p- tau升高，且与疾病严重程度有关；此外，OSA与CSF中较低的Aβ42和较高p-tau相关。可能的假设包括：1）OSA导致的缺氧和低灌注导致淀粉样前体蛋白（APP）上调、APP裂解增加、低血糖引起的tau蛋白磷酸化、氧化应激和炎症等有关；2）OSA干扰慢波活动，即Aβ42在最低点释放，类淋巴系统可有效清除Aβ42。总而言之，OSA不仅是AD患者的常见诊断，而且还会增加发生MCI和AD的风险。CVSD和Aβ也存在相关性。微出血、WMH和腔隙性梗塞患者中发现CSF Aβ42降低，尤其是载脂蛋白E ɛ4（APO ɛ4）载体。

此类风险因素也被视为衰老过程中癫痫发生过程中的“hit” 。获得性癫痫的常见模型是二次hit模型，即存在降低癫痫发作阈值的初始损伤或诱发因素（如遗传学），在第二次损伤后出现癫痫发作/癫痫的表达。如具有潜在AD病理的人在轻度头部外伤后出现癫痫发作，或者随着年龄的增长有癫痫病史的患者再次复发。

LOUE的诊断较为困难，动态脑电图和癫痫监测单元起到了主要的作用，但部分重要解剖区域，如海马区域异常引起的癫痫发作可能不能观察到EEG改变。此外，血清tau和淀粉样蛋白等生物标志物和多模态PET成像的进展将有助于诊断。多导睡眠图是诊断SA的金标准，对血管危险因素的识别及管理也十分关键。血管风险筛查、OSA筛查和认知筛查十分关键。

LOUE的治疗包括针对癫痫的治疗以及针对原发病的治疗。首先，由于老年群体的特殊性，应选择耐受良好、且具有最小的药物相互作用的抗癫痫药物（AED）；用于难治性癫痫的神经调节治疗可能有效；此外，生酮饮食被认为是治疗癫痫记忆神经退行性疾病的有效方案；在针对原发病的治疗上，抗淀粉样蛋白治疗在AD领域并未取得成功，但在抗tau方法方面取得了进展，并且在CVSD中靶向淀粉样蛋白可能仍然起作用。CVSD的大量治疗靶点可用或正在开发中，包括抗血小板治疗到免疫抑制剂、降脂剂、内皮调节、增加NO等。对于CPAP或下颌装置治疗在OSA患者中的耐受性一般，目前尚无有效药物。

LOUE是一个值得关注的问题，在管理和治疗上临床医师能做的主要是加强对相关风险因素的认识和筛查，并结合相关检查技术进一步确诊。早期干预对于改善患者的预后十分关键。