作者：张琳 袁明霞

单位：首都医科大学附属北京同仁医院

本文刊于：中华全科医师杂志, 2018,17(12) : 1038-1041

摘要

报道1例以\"咳嗽、胸闷、乏力伴四肢麻木\"为主要临床表现患者的诊治过程，分析低钾血症的诊断及鉴别诊断临床思路。

患者男性，14岁。主因\"咳嗽、胸闷2周，乏力伴四肢麻木3 d\",于2017年8月28日入院。2周前患者受凉后出现咳嗽、咳痰、胸闷，无发热。先后口服头孢克洛、罗红霉素治疗，无好转。6 d前于外院检测外周血常规：白细胞计数14.45×10^{9/L，中性粒细胞0.72，血生化：血钾2.81 mmol/L、血氯94.4 mmol/L（正常参考值96.0~106.0 mmol/L）、血钙2.58 mmol/L（正常参考值2.2~2.6 mmol/L）、血镁0.59 mmol/L（正常参考值0.7~1.1 mmol/L）、肌酐101.5 μmol/L，诊断为\"急性支气管炎、低钾血症\"，予头孢唑肟2.0 g/d及氯化钾1.5 g/d静滴，复查血钾2.59 mmol/L，停用抗生素，改为口服补钾。3 d前活动后胸闷加重，出现乏力、四肢麻木，血钾3.47 mmol/L、血钙2.68 mmol/L、血镁0.54 mmol/L，以\"低钾血症原因待查\"收入院。既往体健。祖母有低钾血症病史。}

入院体检：体温36.3 ℃，脉搏92次/min，呼吸20次/min，血压111/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,身高178 cm，体重74 kg。神志清楚，精神可，左上肢血压120/86 mmHg，右上肢血压111/82 mmHg，全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧扁桃体Ⅰ度肿大，甲状腺不大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心界不大，心率92次/min，律齐。腹软，无压痛，肝脾肋下未及，肠鸣音3次/min。四肢肌力5级，双下肢不肿。

本例特点为青少年男性，咳嗽、胸闷上呼吸道感染症状2周，治疗后出现低钾、低氯、低镁，停抗生素并补钾治疗后血钾水平仍低，低钾血症诊断明确。低钾血症原因复杂，应结合病史、临床表现及化验检查，进行鉴别诊断。诊断思路包括从常见病因到少见病因以及钾的来源与去路逐一排查。常见低钾血症原因包括：各种原因引起的摄入不足、腹泻；内分泌疾如醛固酮增多症，皮质醇增多症及甲状腺功能亢进症（甲亢）、嗜铬细胞瘤所致的低钾血症；药物性低钾血症：利尿剂、胰岛素、外源性糖皮质激素、甘草类制剂、β2受体激动剂及钡剂等；高血糖和糖尿病酮症酸中毒引起的低钾血症。少见的低钾血症原因包括：肾小管酸中毒和Fanconi综合征；离子通道异常疾病如Gitelman综合征（GS）、Batter综合征、Liddle综合征；先天性肾上腺增生及先天性肌纤维发育不良等。根据钾离子代谢途径，需考虑是否为肾性失钾，肾性失钾包括各种肾上腺疾病、离子通道异常疾病、肾脏、肾血管和肾小管性疾病以及利尿剂使用等；肾外失钾：包括消化道、皮肤体液丢失、假性低钾等情况；转移性低钾：包括周期性麻痹、胰岛素及β2受体激动剂及碱血症等。

该患者既往体健，根据病史、临床表现和体征可排除消化道、汗液失钾和利尿剂等药物导致的低钾；患者血压不高，醛固酮和皮质醇增多引起的低钾多伴有高血压，与之不符；无高代谢症状和周期性软瘫，不支持甲亢引起的低钾性周期性麻痹。有上呼吸道感染症状及抗生素使用史，急诊室接诊的低钾血症中近1/5有上感病史，可能与感染时Na^{+-K+-ATP酶活性增高，头孢、青霉素等抗生素使肾小管上皮细胞膜渗透性和电位差改变或输注葡萄糖导致K+入细胞内有关[1]，感染控制停用抗生素后血钾即恢复正常，但需除外其他原因所致低钾。患者为青少年，血压不高且低钾、低氯，要警惕肾小管失盐性肾病如Bartter综合征和GS[2]，本例有低镁，这是GS的特异性表现，可同步留取血、尿检测钾、钙、镁水平，血气分析，必要时行肾活检及基因检测。}

入院检查：①血生化：钾3.17 mmol/L，钠138.0 mmol/L，氯97.0 mmol/L，钙2.47 mmol/L，尿酸520.4 μmol/L(升高)；血清镁0.66 mmol/L(降低)；尿钙<2.50 mmol/24 h；尿钾73.28 mmol/24 h。血气分析：pH值7.46，血浆HCO^{- 31.7 mmol/L（升高），BE 7 mmol/L；②尿游离皮质醇95.36 μg/24 h（正常参考值58~403 μg/24 h），血皮质醇、ACTH节律符合生理性节律（表1）；甲状腺功能及抗体未见异常。卧立位醛固酮结果提示肾素水平明显升高（表2）。肾上腺CT扫描未见异常，肾脏B超和肾动脉B超检查均未见异常。}

检测结果血钾低、尿钾排出增多，提示肾性排钾，可排除周期性麻痹、胰岛素治疗等转移性低钾。肾性失钾是成人失钾最重要的原因^{[3]。第一，药物性低钾：利尿剂、甘露醇、肾上腺皮质激素及抗生素如青霉素、头孢等，药物所致低钾停药后多可恢复，患者停用抗生素多日且常规补钾后血钾仍低，不支持。第二，内分泌激素水平改变：①原发性或继发性醛固酮增多症，如醛固酮瘤、肾素瘤、肾动脉狭窄、心衰和肝硬化等有低血钾伴醛固酮增多合并高血压，患者的检测结果提示肾素活性明显升高，但醛固酮和ARR比值不高且血压正常。肾脏、肾血管及肾上腺影像学检查未见异常，且血压正常肝脏和心功能正常，可排除；②类醛固酮样物质产生或摄入增多，如17-α羟化酶缺乏症致去氧皮质酮产生增多、甘草摄入增多，患者第二性征发育正常，无甘草服用史，不支持；③糖皮质激素产生增多，如Cushing综合征或异位ACTH分泌综合征，检测皮质醇、ACTH水平均正常，可除外。第三，还包括血压不高的低钾血症可见于肾小管酸中毒、Fanconi综合征[4]，二者血气分析呈现酸中毒，本例患者血气pH值>7.35，不符合可排除。其他如肾小管离子通道异常所致的Batter综合征、GS血气呈碱中毒。其中GS多在儿童和青少年起病，血压正常，低钾碱中毒伴有低镁和低尿钙，肾素升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，这些指标特点和本例患者一致，初步考虑GS可能性大。肾活检可见肾小球旁器增生，其次可有肾小管上皮细胞变性。建议患者肾穿，患者及家属拒绝，确诊有赖于基因检测。}

基因检测示，SLC12A3基因有2个杂合突变（图1），分别位于:①1号外显子第208号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶（NM_000339.2 c.179 C>T），导致第60号氨基酸由苏氨酸变异为蛋氨酸（p.Thr60Met）；②23号外显子第2715号核苷酸由胞嘧啶错义突变为胸腺嘧啶（NM_000339.2 c.2686 C>T），导致第896号氨基酸由精氨酸无义突变为终止密码子（p.Arg896Ter）。检索文献[5,6]和人类基因突变数据库（HGMD）上述突变均已报道可导致GS。

图1 SLC12A3基因检测图，1号外显子（左图，c.179 C>T Thr60Met）和23号（右图，c.2686 C>T Arg896Ter）杂合突变

GS是一种常染色体隐性遗传的肾小管疾病，由于编码SLC12A3的双等位基因失活突变，导致远曲小管对噻嗪类利尿剂敏感的Na^{+-Cl-共同转运体（NCCT）失活，肾脏远曲小管（DCT）重吸收Na+、Cl-减少, Na+/H+和Na+/K+交换增加，水丢失过多致使血容量减少，RAAS系统被激活，排钾保钠而致低钾性代谢性碱中毒[7]。该病多见于青少年和成年，患病率约为1/40 000~10/40 000[8,9]。临床症状缺乏特异性，主要有嗜盐，多饮，多尿，肌肉无力，麻木，生长迟缓，可有关节疼痛和软骨钙质沉着等。典型表现为\"五低一高\"和代谢性碱中毒，即低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、偏低血压和RAAS活性增高。其中，低血镁和低尿钙对诊断GS有重要价值。其机制可能为肾小管管腔侧Na+重吸收减少，基底膜侧Na+/Ca2+交换增加，进而管腔侧Ca2+重吸收增加，导致尿钙减少；钠重吸收减少，依赖钠离子的镁离子重吸收也减少，尿镁增加，血镁降低；镁离子刺激的甲状旁腺激素分泌减少，肾小管Ca2+重吸收增加，尿钙进一步减少，尿镁增多。}

与GS同属于肾小管失盐性肾病的Bartter综合征也是一种常染色体隐性遗传病，由于编码髓襻升支粗段Na^{+-2Cl--K+离子转运体蛋白基因突变，导致Na+重吸收障碍，也表现为低钾性代谢性碱中毒，因此经典型Bartter综合征[10]与GS临床表现有交叉。二者肾组织学改变均有肾小球旁器肥大增生，局部肾素表达增加，这是RAAS系统激活的病理基础，还可以有不同程度的肾小管上皮细胞空泡样变性，与长期低钾、RAAS激活有关；部分有肾小管上皮细胞萎缩，个别有肾小球系膜或基质增生，程度极轻。二者鉴别要点为GS发病年龄相对较晚、病情较轻，伴低血镁、低尿钙表现，症状较轻者血镁可正常;经典型Bartter综合征发病年龄相对较早、病情较重，可伴生长发育迟缓，血镁和尿钙水平正常。有报道Bartter综合征的肾小球旁器中的致密斑有环氧化酶2（COX2）表达[11]，激活前列腺素E_{2（PGE2），而GS的PGE2水平不高，这也是Bartter综合征可使用非甾体消炎药（NSAIDS）治疗的理论基础。但目前相关研究较少，且Bartter综合征与GS的病理改变有共同点，通过病理鉴别有一定困难，因此基因检测仍是目前确诊GS的金标准[12]。}}

予患者高钠、高钾饮食，门冬氨酸钾镁口服治疗。出院3个月内随访3次，血钾3.0~3.5 mmol/L，血镁0.6~0.7 mmol/L。症状缓解，可正常生活和学习，并参加轻量体育活动。患者母亲行基因检测显示，SLC12A3基因有1个杂合突变；父亲拒绝检查；患者的妹妹基因检测未发现突变位点。

目前GS治疗主要是纠正电解质和代谢紊乱，缓解临床症状。药物治疗方面，鼓励所有患者维持高钠及高钾饮食，终生补充钾和镁，治疗目标是血钾>3.0 mmol/L，血镁>0.6 mmol/L。另外，RAAS激活是其基本病理生理改变，选择性/非选择性醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等可作为治疗低血钾的替代选择。前列腺素合成酶抑制剂（PGSIs）吲哚美辛以及COX 2抑制剂可以改善顽固性低钾、低镁血症，但多数GS患者PGE_{2水平正常，目前使用尚有争议。此外，GS的发病机制是NCCT失活的肾小管疾病，随着对钠离子通道研究的深入，也许将给患者带来彻底治愈的希望。另一方面，患者的管理也很重要，包括健康教育、指导饮食、用药及运动；告知患者发生紧急情况时的应对措施；评估并发症和定期随访。另外，确诊的GS患者需进行详细的家系调查，做到早期诊断和干预，以便对所有患者给予相应的遗传咨询。}

低钾是临床常见症状，查找导致血钾降低的原因需全面、系统的诊断，诊断流程图见图2。首先，行24 h同步血、尿钾检查，根据尿钾水平判断有无肾性失钾，在确定有尿钾排出增多的情况下进一步根据血压鉴别。若血压正常，考虑：①GS和Bartter综合征：均表现碱中毒、RAAS激活，后者血镁及尿钙正常；②肾小管酸中毒、Fanconi综合征：血气检测为酸中毒、RAAS不活跃。若血压升高，考虑：①原发性醛固酮增多症：代谢性碱中毒，醛固酮水平增高，肾素水平降低；②继发性醛固酮增多症（肾动脉狭窄/肾素瘤）：表现RAAS激活，肾素、醛固酮水平增高，肾脏及肾动脉超声可有异常；③Liddle综合征：表现RAAS抑制，低肾素、低醛固酮；④Cushing综合征或服用甘草类药物：病史、体征和皮质醇及小剂量地塞米松抑制实验等可协助诊断。

图2 低钾血症诊断流程图

志 谢

志谢　北京大学人民医院内分泌科蔡晓凌医生、张思敏医生协助进行基因检测并提供基因检测报告

点评

低钾血症是临床最常见的电解质紊乱之一，病因复杂，鉴别诊断应有的放矢。本例Gitelman综合征以上呼吸道感染症状就诊，之后出现乏力、四肢麻木等低血钾表现，化验提示“五低一高”伴代谢性碱中毒，根据典型临床特征，结合低钾血症的诊断流程提出临床诊断，根据基因诊断确诊。