小张是一名刚离开医学院不久的皮肤科医生。这天，门诊室里来了一位奇怪的病人，可把小张医生难倒了。

病人全身皮肤颜色不均，有大量的淡褐色斑块。这种情况，学名叫"皮肤色素沉着"，更广为人知的名字叫"老人斑"。

左图和右图分别是病人的手臂和膝盖皮肤

老人斑不是啥罕见的症状，但怪就怪在，病人是个 8 岁的小姑娘！

小姑娘叫做萌萌。她不仅长了老人斑，舌苔上还出现了白色斑块，最近更是长出了几根白头发。好几个脚趾甲还出现了粗糙、萎缩、脱落的情况，手指甲则苍白没光泽，检查发现是甲营养不良。——所有这些都是老年人里较为常见的现象。

左图和右图分别是病人的手臂和膝盖皮肤

一个刚上小学的孩子，为什么会出现这么多老年人特有的衰老迹象？

经过讨论，小张医生所在科室的专家们判断，萌萌很有可能患上了一种叫先天性角化不良症（dyskeratosis congenita）的罕见病。

先天性角化不良症是一种患病率为百万分之一的遗传病，患者以男性居多。超过 90%的患者会在 10 岁以前出现标志性的三联症状：

1）皮肤色素沉着；

2）甲营养不良；

3）黏膜白斑（如舌苔白斑）。

当然，这些症状影响的主要是外形，不涉及器质性损伤，所以有些人可能不以为意。但这种疾病还有更可怕的地方：患者往往会在儿童期出现贫血，不少重症患者会因为骨髓衰竭而去世；中度或轻症患者在成长过程中也会早早出现器官衰老迹象，比如在三四十岁前就出现特发性肺纤维化和骨质疏松。

更不幸的是，先天性角化不良症的患者容易患上各种类型的癌症，尤其是口腔癌、舌癌、喉癌、白血病和骨髓增生异常综合征。

这种疾病到底是怎么回事？为什么会让人未老先衰呢？

这是因为先天性角化不良症患者携带基因突变，会让染色体上一个叫做"端粒"的部位出现问题。

染色体是细胞里装载遗传物质 DNA 的组分。我们可以把染色体想象成鞋带：正如鞋带末端有保护鞋带的硬质塑料头，染色体末端也有保护遗传物质免遭"磨损"的结构，那就是端粒。

端粒可不简单，它是解开生物衰老之谜的钥匙。开创端粒生物学研究的三位科学家获得了2009 年的诺贝尔奖。

每次细胞分裂的时候，端粒都会"磨损"变短。当端粒缩短到一定程度后，染色体两端的"塑料头"就没有了，遗传物质失去了保护，细胞就会停止分裂。所以，端粒长度决定了一个细胞可以继续分裂的次数，也就是单个细胞的"寿命"。

人体是由细胞组成的，所以随着我们年龄的增长，细胞不断分裂换代，端粒会越来越短。人体端粒的平均长度可以衡量一个人的衰老程度。

两条染色体的卡通形象，其中末端红色部位就是端粒；端粒会随着年纪增长而变短

显微镜下观察到的人类染色体，染色体末端的红色是特殊染料标记出的端粒位置

先天性角化不良症的患者生来带有基因突变，导致他们的端粒比同龄人要短不少，于是就出现了早衰症状。

那么，如果孩子像前面提到的萌萌那样出现早衰症状，怎么才能知道到底是不是先天性角化不良症呢？

查阅了许多资料后，小张医生发现了一个令人难过的事实：先天性角化不良症的患病率只有百万分之一，实在罕见，因此绝大多数中国患者和医生对它一无所知。

大多数中国的先天性角化不良症患者其实在童年时期就已经出现标志性的皮肤、指甲、黏膜三联症状，但通常要等到很多年之后，出现更严重的早衰症状时才得到确诊。

——据统计，中国患者出现三联症状的平均年龄是 4 岁半，确诊的平均年龄却是 18 岁，足足晚了十多年。

尽管先天性角化不良症儿童期的常见症状是贫血，但目前在中国已知的先天性角化不良症病例中，在血液科或儿科发现的病例相对较少，大多数患者都是在个别顶级医院皮肤科就诊时才获悉自己得的竟是累及全身的遗传病。

另外，在诊断方法上，国内的检测方法较国际标准还有一定差距。在国际上，先天性角化不良症确诊的金标准是测量淋巴细胞的端粒长度——尽管每个人的端粒长度不一，而且随年龄变化，但总体上，先天性角化不良症患者的端粒属于同龄人中最短的 1%。

（图片为作者创作。这张图显示了人群中端粒长度的分布，覆盖了 98%的人群：随着年龄增长，端粒会变短。黑线代表了端粒最短的 1%人群的端粒长度随时间的变化；反之，蓝线则代表端粒最长的人。无论发病年龄多大，先天性角化不良患者的端粒都属于同龄人中最短的 1%。）

在中国，目前还没有专门测量淋巴细胞端粒长度的学术组织或商业机构。因此，在怀疑萌萌患有先天性角化不良症后，小张医生征得萌萌父母的同意，联系了基因检测公司，对萌萌进行了潜在突变基因的定向检测——目前，已知有 14 个基因的突变都可能引起先天性角化不良症，这也是中国大多数先天性角化不良症患者得到确诊的途径。

但是，有研究发现，大约 50%的先天性角化不良症患者在这 14 个已知的致病基因上都没有突变；换言之，可能还有其他致病基因有待发现。因此，要想准确诊断先天性角化不良症，不放过"漏网之鱼"，还是需要测量端粒长度。

不出众位专家的意料，萌萌基因检测的结果表明，她患上的确实是先天性角化不良症。

照萌萌目前的症状来看，她目前属于轻症，尚处疾病早期。随着萌萌长大，端粒会越来越短，出现早衰相关的临床症状就会越来越多，也越来越重。

在先天性角化不良症患者标志性的皮肤、指甲、黏膜三联症状中，口腔白斑需要特别注意，因为这有可能转变成口腔癌。此外，早衰也会引起牙齿过早脱落。所以，萌萌需要保持口腔卫生，并且定期找牙医做检查。同时，在生活中还应当避免吃过烫、过辣的刺激性食物，以免刺激已经形成白斑的口腔细胞癌变。

另外，通过血常规检查，小张医生发现萌萌的各项指标虽然都在正常范围内，但血细胞计数都偏低。考虑到将来出现贫血、甚至转化为血液肿瘤的可能性，小张医生建议萌萌定期复诊，监察血细胞计数。这样，一旦萌萌出现贫血，可以采用雄激素联合糖皮质激素的疗法，用于提高红细胞和血小板计数。

贫血还会造成白细胞数目的下降。对于一般的贫血患者，医生可能会让他们注射粒细胞集落刺激因子 G-CSF（俗称"升白针"），以便暂时提高白细胞计数。但对于先天性角化不良症患者来说，贫血的根本原因在于造血干细胞的老化和衰竭，雄激素和升白针的效用有限，难以长期维持。

小张医生告诉萌萌的父母，如果想要根治贫血，萌萌可以考虑造血干细胞移植。但是，移植只能解决造血干细胞的衰竭问题，而先天性角化不良症患者由基因缺陷导致的干细胞减少是全身性的。所以移植后，尽管贫血可以得到控制，其他器官的早衰仍无法避免。

同时，先天性角化不良症患者体内的细胞对放疗和化疗药物高度敏感。所以，如果萌萌进行造血干细胞移植，过程中采用的药物治疗方案会与普通人的移植有所不同。

由于先天性角化不良症患者比普通人更容易得各种恶性肿瘤，因此萌萌需要注意做好肿瘤的筛查。如果出现肿瘤，首选采用手术切除的治疗方法，以避免和减少使用化疗和放疗。

此外，在先天性角化不良症患者中，骨质减少和特发性肺纤维化也很常见，所以萌萌的父母也需要考虑定期给萌萌进行骨质和肺部功能检查。

萌萌的父母满心期盼世界上早日出现针对先天性角化不良症的特效药。小张医生告诉他们，萌萌的病本质上就是衰老，这是由基因、年龄和环境三方面的因素共同造成的。萌萌无法返"老"还童，与生俱来的基因缺陷目前也没有办法改变，但一系列影响衰老的环境因素是萌萌一家可以掌控的。

像萌萌这样的先天性角化不良症患者可以通过调整生活方式，延缓全身性器官衰老的发生，比如：拒绝刺激性食物和烟酒，以便预防口腔和肺部疾病；主动补充钙质和维生素 D，以便预防骨质疏松；定期锻炼来增强体质，等等。

另外，先天性角化不良症是一种遗传病，患者的家族成员可能也有较短的端粒——在这些家族中，每一代人的端粒都比上一代短，系统性衰老症状的出现时间一代比一代早。

因此，尽管萌萌的家长和近亲没有出现贫血等症状，但他们也可能携带致病的基因突变，有着比常人更短的端粒。如果真是这样，那么他们有可能在四五十岁、甚至更早的年龄段出现肺纤维化、骨质疏松甚至癌症。所以萌萌的家人也有必要进行基因检测，对家族病史进行排查。

在中国大陆地区，由于我们对先天性角化不良症缺乏了解、诊断手段相对落后，许多先天性角化不良症患儿没法得到及时确诊和治疗。

希望在医学技术不断发展的同时，有更多的人可以了解这一罕见病，像萌萌这样得了"怪病"的孩子可以尽早得到准确的诊治。也希望在不久的未来，我们能够真正战胜这种罕见的疾病，为这些不幸的孩子点燃希望。

参考文献：

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[5] Siddhartha Mukherjee. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer.