偶联掉氯是什么原因()

卤化烷基化物的电化学驱动的交叉亲电偶联

文章出处：Wen Zhang, Lingxiang Lu, Wendy Zhang, Yi Wang, Skyler D. Ware, Jose Mondragon, Jonas Rein, Neil Strotman, Dan Lehnherr, Kimberly A. See, Song Lin. Electrochemically driven cross-electrophile coupling of alkyl halides. Nature 2022, 604, 292-297.

摘要：最近的药物化学研究表明，候选药物中sp3碳原子(与其它四个原子结合的碳原子)比例的增加与临床试验成功率的提高之间存在关联。因此，发展坚固而有选择性的碳(sp3)-碳(sp2)键构建方法仍然是现代有机化学的一个关键问题。由于烷基卤化物的广泛可用性，它们的直接交叉偶联(通常称为亲电交叉偶联)为实现这一目标提供了一条有希望的途径。这种转变绕过了传统交叉偶联反应中使用的亲核碳试剂的制备，以及通常与这些试剂有关的稳定性和官能团耐受性问题。然而，在碳(sp3)-碳(sp3)交叉亲电偶联中实现高选择性仍然是一个很大的挑战。在这里，作者利用他们不同的电子和空间性质，使用电化学来实现差异激活的烷基卤化物。其中，取代度较高的卤代烷在阴极选择性还原过程中生成碳负离子，碳负离子通过双分子亲核取代与取代度较低的卤代烷优先偶联形成新的碳-碳键。该方案能够在没有过渡金属催化剂的情况下，有效地进行多种功能化和未激活的烷基亲电试剂的交叉亲电试剂偶联，并显示出与现有方法相比的更好的化学选择性。

过渡金属催化的交叉偶联是有机合成中形成碳-碳键最可靠的方法之一。这些转变通常涉及亲电性有机卤化物和亲核性有机金属剂(例如，有机镁、有机锌或有机硼)之间的偶联，后者通常由相应的有机卤化物制备(图1A)。由于使用预制的碳亲核试剂的固有限制，交叉偶联两个不同的碳亲电试剂(例如两个有机卤化物)的反应方法[通常称为交叉亲电试剂偶联(XEC)]是典型交叉偶联的一个有吸引力的替代方法(图1B)。最近的进展使选择性XEC的两个有机卤化物具有不同的碳杂化状态(例如，sp2-sp3)使用过渡金属催化剂，对每个亲电试剂显示不同的反应活性。相反，具有相同杂化态的亲电试剂的选择性偶联仍然是一个重要的挑战。最近，Weix报道了一种优雅的双金属策略，成功地解决了两个芳基亲电试剂之间的XEC。尽管如此，针对C(sp3)-C(sp3) XEC的高选择性和广泛适用的协议仍然是难以找到的。利用Ni催化，Gong和MacMillan基团在解决这个合成问题方面独立地提供了关键的进展(图1C)。然而，对Ni催化剂的依赖带来了先天的局限性。例如，竞争同质偶联仍然是主要的竞争途径，即使其中一个偶联剂用于大量的过量观测，这归因于Ni对不同类型的烷基卤化物具有相似的反应活性。此外，由于各种不期望的副反应，如原脱卤和消除，叔亲电试剂很少被证明与现有的协议兼容。

构造C(sp3)-C(sp3)键最成熟的方法之一是SN2反应。在这种反应中，以有机金属试剂(如格氏试剂或有机酸试剂)形式存在的碳离子当量直接与烷基亲电试剂通过双分子取代反应形成新的C-C键。在此基础上，作者设想了一种新的策略，通过SN2机制，利用差异取代卤代烷不同的电子和空间性质，实现两个卤代烷的交叉偶联。具体来说，取代基较多的烷基卤化物在较低的电势下进行单电子还原，因为其生成的C中心自由基的稳定性增强，而取代基较少的烷基卤化物由于空间分布较小，在SN2反应中是优越的亲电试剂(图1D)。因此，期望的XEC路径包括：更取代的烷基卤化物(A)选择性还原为C中心的自由基(C)，然后第二次还原为碳离子(D)，并在一个较少阻碍的烷基卤化物上进行化学选择性亲核取代(B)。

电化学能够区分两个氧化还原电位有微小差异的官能团，是实现这一反应策略的理想手段。重要的是，与过渡金属催化相比，直接电解的使用使烷基卤化物的活化具有不同的机制，这可以避免不需要的副反应，如非选择性烷基卤化物还原和β-H消除。卤化烷基的电化学在分析和合成方面都得到了很好的研究。与作者的工作相关，Périchon课题组报道了一个早期的电还原C(sp3)-C(sp3) XEC的例子，尽管反应底物范围有限，只有强活化的烷基卤化物(例如α-卤酯和多卤代烷烃) (图1E)。在此背景下，作者设想一种电化学驱动的、无过渡金属的XEC可以为C(sp3)-C(sp3)键的构建提供一种新的范式，从而使化学合成的效率、可持续性和多样性更高。

作者最初的反应发展是由循环伏安法(CV)和密度泛函理论(DFT)计算指导的。所期望的反应路径包括一系列电化学-化学-电化学-化学(ECEC)步骤(图1D)。为了实现这种ECEC机制，需要第二次还原事件发生在一个更快的速度比最初的还原烷基卤化物A，以减少反应中间体的扩散远离阴极。此外，在应用电位下，烷基自由基C的还原需要足够快，以战胜不希望发生的副反应，如自由基二聚化和氢原子提取。然而，文献数据表明，对于叔丁基溴化等简单的叔丁基卤化物，叔丁基自由基的还原通常比初始的烷基卤化物还原困难，这一发现得到了作者自己的实验和计算证据的支持。具有挑战性的第二次还原表明碳离子的生成是困难的，因此，预期的XEC将伴随着激进的副反应。事实上，叔丁基溴或(3-溴-3-甲基丁基)苯在简单伯烷基溴的情况下电解，只会产生痕量的所需产物，以及大量的原脱溴化和消除副产物。为了解决这个问题，作者试图通过引入阴离子稳定取代基来降低二次还原的可能性。CV和DFT数据表明，硼基、芳基、乙烯基、炔基和硅基等多种官能团可以通过与生成的碳离子形成p-p或p-π共轭来促进卤代烃的2e-还原。这种稳定作用也进一步增强了两个烷基卤化物偶联剂之间的还原电位差，从而保证了高的化学选择性。重要的是，这些取代基的加入也增加了交叉偶联产物的功能复杂性和合成价值。

图1

作者首先用α-halo片纳醇硼酸酯(Bpin)底物验证了自己的假设。经过系统优化，作者发现在简单电解条件下，叔α-溴化Bpin (化合物1)和未活化的伯烷基溴化物2的混合物经过2 F·mol-1的电荷后，以79%的分离产率得到了理想的产物3 (图2A)。电极筛选结果表明，石墨和镁分别是最佳的阴极和阳极材料，优于其它各种金属基电极。时间过程研究表明，该e-XEC反应具有良好的化学选择性，只有微量(≤ 5%)的加氢脱卤和消除产物(化合物4-6)，没有观察到二聚反应(图2A)。重要的是，尽管采用三个等价物2以确保高反应效率是可取的，只有一个等价物被消耗，过剩的材料几乎完全保留。当化合物2的负载量降低到1.05倍当量时，反应的产率和化学选择性保持良好。重要的是，仲代α-溴Bpin 7-Br化合物也可以进行XEC反应，产物8的分离产率为65%，其中二聚体10和原脱溴产物6和9的产率分别小于5%和小于10%。在30 mol.%的四丁基溴化铵(TBAB)存在下，用氯化同系物7-Cl取代7-Br也能获得良好的产率，促进了卤素原位交换。

为了直接比较作者的反应方案与文献中XEC的替代品，作者使用Ni催化将底物1或7-Cl化物和化合物2置于各种已知体系中。在所有条件下均能得到所需的交叉偶联产物，产率≤ 5%，同时得到大量的加氢脱卤和二聚产物。因此，作者的电化学方法为长期挑战的C(sp3)-C(sp3) XEC提供了一个补充和根本独特的解决方案，具有更宽的底物范围和更高的选择性。

随后，作者利用e-XEC从α-卤代烷酸酯和未活化的卤代烷合成了一系列不同的偶联产物(图2B)。各种官能团，如烷基氯(化合物15)、烯烃(化合物12、15-16)、氨基甲酸酯(化合物13)、缩醛(化合物17)、酯(化合物14、19、23-24、26)、腈(化合物18)、二氟亚甲基(化合物21)、硫醚(化合物22)、杂芳烃(化合物17、20-24)与反应条件相容。从药物分子中得到的α-卤代硼酸酯很容易转化为偶联产物(化合物26和27)。最后，作者证明了通过迭代e-XEC结合Matteson和卤化反应，由正丁基Bpin (化合物30)依次合成了二叔烷基硼酯化合物32和35 (图2C)。烷基硼酸酯是一种有价值的合成中间体，可以进行各种各样的转变，但允许获得初级、二级和三级烷基硼酸酯的通用协议仍然很少。因此，e-XEC提供了从简单的烷基卤化物合成这种化合物的模块化方法。

图2

作者进一步将e-XEC的范围扩大到各种烷基卤化物稳定π-体系(图3A)。例如，一组具有不同官能团的叔、仲、伯苄基氯化物，如氟烷基(化合物39和49)、胺(化合物41)、酯(化合物50)和杂环(化合物37、41、42-48、50)，被证明是合适的底物。此外，烯丙基和丙炔氯也与作者的电化学方法兼容。由于电荷离域，从异构烯丙基氯化物54和55开始的反应提供了相同比例的线性(化合物56)和支化(化合物57)产物的混合物。对于丙炔基底物，炔烃上的取代基影响产物的组成：硅基体积较大的底物优先通过直接烷基化得到炔烃产物(化合物58和59)，而烷基取代基较大的底物主要产物是异构化的烯丙烯(化合物60-62)。

α-硅基还可以通过稳定生成的自由基和阴离子中间体来促进卤代烃的还原。多种α-卤硅烷(化合物63-67)高效转化为交叉偶联产物。值得注意的是，e-XEC的范围进一步扩大到使用氯硅烷、氯锗烷或二氧化碳作为偶联伙伴，形成各种不同类型的C-C、C-Si和C-Ge键(化合物68-75)。在之前的工作中，合成硅硼基和硅二烯基产品需要使用难懂的硅硼酸酯试剂(如Me2PhSi-Bpin)，且可用性有限，但作者的方法使用了现成的烷基卤化物和氯硅烷，因此可以方便地获得各种增值的合成中间体。最后，作者演示了e-XEC在药物衍生物的两步C-H甲基化中的合成用途(图3B)。从脱氢枞酸甲酯(化合物76)开始，经过一系列的光化学苄基C-H氯化反应和使用甲苯磺酸甲酯进行的e-XEC反应，得到甲基化产物77。类似的，布洛芬甲酯(化合物78)和维甲酸激动剂(化合物79)的d3-甲基化是利用容易获得的d3-甲醇中的CD3OTs实现的。

图3

对照实验为e-XEC反应的自由基-极性交叉机制提供了有力的支持。首先，从自由基探针底物(化合物80)开始，得到开环产物81 (图4A)，它是由单电子还原、环丙烷开环、第二次还原后与化合物31发生亲核取代反应而形成的。在第二个实验中，作者对化合物1与手性仲烷基溴化物82进行了e-XEC，观测到化合物82的对映体过量大部分保存在偶联产物83中(图4A)。这一发现与双分子取代机制相一致。参与SN2步骤的还原亲核试剂很可能是溶剂化的阴离子，而不是有机镁配合物(牺牲阳极氧化产生的Mg2+)，由于在分离阴极和阳极的分室电解池中进行反应，也导致了72%的预期产物的产率。事实上，镁阳极在分室电解池中是不必要的，因为使用石墨阳极和1,2,2,6,6-五甲基哌啶作为牺牲还原剂也被证明是有效的。

最后，作者试图通过开发一种克级程序来增加e-XEC的合成效用。作者的努力最初受到电解过程中较高的电解池总电压的阻碍，这导致反应过早停止。通过监测工作电极和对电极的电位(图4B)，作者将高电解池电压归因于镁阳极电位的突然增加，这是由于在最初几个小时的反应中形成了可见的钝化膜。同时，碳工作电极上的电位保持稳定。在电解开始和结束时测量了镁阳极的电化学阻抗谱(EIS)，界面电阻从239.5 ± 1.5 Ω增加到710.6 ± 3.3 Ω (图4B)。能量色散X射线能谱(EDS)研究钝化层的组成，结果显示有Mg、Br、Cl、O、C和微量的S (图4C)。利用FT-IR和X射线光电子能谱(XPS)对钝化层进行了进一步的表征，证实了MgBr2和Mg(ClO4)2的存在，这两种物质在THF中均不易溶解。从镁电池的镁电解液中汲取灵感，作者使用游离溶剂通过螯合作用来溶解镁盐，以稳定镁阳极，可允许更长时间的电解。在考察了几种共溶剂后，作者发现四氢呋喃/二甲氧基乙烷(DME)溶剂体系降低了镁电极的钝化。在新的反应条件下形成的薄钝化层具有明显较低的界面电阻(20小时时为321.5 ± 3.6 Ω)，使Mg阳极电压在约1 V稳定了很长时间(图4B)。约20小时后，阳极电位逐渐升高，形成了成分基本相同但电阻降低的较薄的膜层。采用这种新方法可以在降低电解质负荷的情况下迅速扩大反应规模，产生高达3 g的高产量的所需产物(图4D)。

图4