肺部团块影是什么原因引起的(肺部团块影是啥)肺部团块影是什么原因引起的(肺部团块影是啥)
导读
肺移植术后患者因免疫低下等原因，易发生细菌或真菌感染。其中侵袭性真菌感染以曲霉菌最常见，但近年来木霉菌感染报道愈加频繁，患者预后较差，对其诊治也缺乏经验。本文分享一例肺移植术后哈茨木霉感染病例，以期提升对此疾病的认知。
中日友好医院肺移植科主治医师。目前主要从事肺移植围术期管理工作。
该患者主因“活动后喘憋进行性加重4年余”就诊，诊断为结缔组织病相关间质性肺病、干燥综合征、I型呼吸衰竭（图1）。既往曾长期口服吡非尼酮6粒 tid抗肺纤维化治疗，并间断多次短程应用糖皮质激素治疗，但疗效均不佳，肺部病变持续进展，最终步行10米即感明显喘憋，静息不吸氧时指脉氧饱和度可维持在90%~91%，稍活动即下降至80%~83%。
既往病史：类固醇相关糖尿病4年余，口服二甲双胍治疗，血糖控制尚可。干燥综合征2年余，未诊治。冠状动脉粥样硬化性心脏病3月余，右冠脉中段植入支架1枚，目前规律冠心病二级预防治疗。吸烟史25年，每日平均20支，现已戒烟。
图1：肺移植术前的肺CT（2020-9-25日），
示双肺胸膜下分布为著的蜂窝影、网格影，伴牵拉性支气管扩张
经充分术前评估，该患者已达间质性肺病终末期，具备肺移植指征，故于2020年10月29日在VV-ECMO辅助下进行了双肺移植术，术中免疫诱导方案为：巴利昔单抗联合大剂量甲强龙。手术过程顺利，术后第1天撤除ECMO并拔除气管插管，术后第2天转出ICU。
术后继续予糖皮质激素、他克莫司和霉酚酸酯类药物进行三联抗排异治疗，FK506目标谷浓度维持在8~10 ng/ml。术后早期无病原学依据时经验性予哌拉西林钠他唑巴坦4.5g Q8h ivgtt预防细菌感染、卡泊芬净50mg qd ivgtt预防真菌感染、更昔洛韦300mg qd ivgtt预防CMV病毒感染、复方磺胺甲恶唑1片qd口服预防PCP感染。
术后患者无发热，但间断咳嗽，咳少量黄粘痰，粘稠不易咳出，监测血常规、CRP、PCT等感染指标均明显增高；查胸片示：双下肺少量渗出影；行床旁支气管镜检查，观察吻合口愈合情况良好，双下肺基底段各管腔内可见较多黄白粘痰，予吸引干净并留取BALF送检病原学。BALF细菌培养回报为肺炎克雷伯杆菌（计数＞1×105cfu/ml），对头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦、碳青霉烯类抗生素均敏感。BALF真菌涂片及培养均阴性，BALF GM试验 0.95。
考虑为肺炎克雷伯杆菌引起的移植肺感染，根据药敏继续静点哌拉西林钠他唑巴坦4.5g Q8h，并间断气管镜吸痰，以加强痰液引流和气道管理。后患者咳嗽咳痰症状明显减轻，复查血常规、PCT、CRP等感染指标均好转，哌拉西林钠他唑巴坦用药14天后停药。患者在康复科医师指导下每日坚持呼吸康复锻炼，术后第7天即可完全脱氧在病房走廊内行走。2020年11月18日复查移植肺CT（图2）：双侧移植肺膨胀良好，右上肺可见较致密的索条影，余各肺野清晰，无渗出或实变影。
图2： 双肺移植术后3周复查的肺CT（2020-11-18日），
示右肺上叶索条影，余各肺野清晰，无渗出或实变，右侧胸壁可见皮下气肿
术后1月患者诉受凉后出现流清涕、咳嗽咳痰加重，咳少量白粘痰，无发热、胸闷、胸痛、喘憋、咯血等，指脉氧较前无明显下降。复查血常规示WBC 10.1×109/L、NEUT 73.6%、HGB 104g/L、PLT 330×109/L；PCT 阴性；血GM试验 0.14ng/ml；FK506浓度11ng/ml。行支气管镜检查，镜下可见双侧移植肺吻合口愈合良好，气道粘膜弥漫性充血，左肺舌叶、下叶各基底段的间嵴处粘膜呈溃疡状坏死，表面附着少量黄白色痰痂，触之易出血（图3），余各叶段管腔均无明显分泌物。
图3：双肺移植术后1月的气管镜下表现，
示移植肺气道粘膜弥漫性充血，触之易出血；左肺舌叶、下叶基底段的各亚段间嵴处粘膜呈溃疡状坏死，表面附着黄白色痰痂，钳夹后易出血
于左肺下叶外后基底段行支气管肺泡灌洗，送检BALF病原学和BALF GM试验。结果回报：BALF 细菌培养为碳青霉烯类敏感的肺炎克雷伯杆菌（计数1×104cfu/ml）和奇异变形杆菌（计数1×104cfu/ml），真菌涂片和真菌培养均阴性，BALF GM试验 1.19。复查肺CT（图4）示：右肺上叶条索影较前变化不大，但左肺下叶新发小结节影，伴空洞形成。考虑再发移植肺感染，根据药敏加用头孢哌酮舒巴坦3g Q8h ivgtt抗细菌治疗，用药后患者咳嗽、咳痰较前有所减轻，但仍旧每日间断咳嗽数次，咳少许白粘痰。
图4：双肺移植术后1月复查的肺CT（2020-11-30日），
示右肺上叶索条影较前变化不大，但左肺下叶新发结节影伴小空洞形成
抗感染1周后复查支气管镜，发现双侧移植肺的气道粘膜弥漫性充血，且左肺舌叶、下叶基底段的间嵴处粘膜仍呈现溃疡状坏死，较上次气管镜并无好转。结合患者肺移植术后免疫功能低下，BALF GM轻度升高，左下肺新发结节、空洞影，气道粘膜多发溃疡状坏死，且抗细菌治疗效果不佳，综上考虑不除外侵袭性真菌感染可能，尤以曲霉菌最多见。故尽早启动侵袭性肺曲霉菌病的治疗，予伏立康唑200mg Q12h 静点3天后序贯伏立康唑片200mg Q12h口服。同时积极与微生物室沟通，建议其着重关注真菌病原学的筛查。
后BALF真菌培养回报为哈茨木霉（Trichoderma harzianum），常用抗真菌药物中以伏立康唑MIC值最低（0.25ug/ml）、其次为伊曲康唑（0.38ug/ml）、两性霉素B（0.5ug/ml），而卡泊芬净最高（＞2ug/ml）。我们继续应用伏立康唑治疗3月余，患者咳嗽、咳痰症状逐渐缓解，复查肺CT（图5）示左下肺结节空洞影完全消失，气管镜下亦见气道黏膜充血好转，左肺多个亚段间嵴处的粘膜溃疡坏死已愈合。
图5：抗真菌治疗3月后复查的肺CT（2021-3-8日），
示右肺上叶索条影较前缩小，左肺下叶结节空洞影消失
讨论：肺移植术后应如何应对感染？
肺移植对许多终末期肺疾病是一种有效的治疗方法。但移植术后预防排斥反应所需的免疫抑制水平较高、移植对肺局部宿主防御功能的不良影响（如淋巴管缺失、黏液纤毛清除功能降低以及咳嗽减少）、长时间与环境接触使病原体直接进入移植肺等多种原因，肺移植受者术后发生侵袭性真菌感染及其他感染性并发症的风险远高于其他实体器官移植。其中真菌感染的1年累积发病率达8.6%1，感染病原体大多是曲霉菌属，其他重要的病原体包括假丝酵母菌、隐球菌、毛霉菌、帚霉、地方性真菌、赛多孢子菌、镰刀菌、着色霉菌等2-4。而哈茨木霉感染在肺移植受者中相对罕见，文献报道不多。
木霉菌属（Trichoderma spp.）真菌属于丝状真菌，广泛分布于世界各地，通常存在于土壤中，尤其是潮湿、与水有关的环境中，少数情况下也能在空气中存活。木霉菌属包括长臂木霉、哈茨木霉、拟康氏木霉、绿色木霉等，其中以长臂木霉最为常见。木霉菌多与潮湿所致的建筑材料发霉、损坏有关，极少感染人类。但近年来，木霉菌在免疫抑制宿主中致病的频率越来越高，可以表现为局部感染或致命的播散性感染。木霉菌引起的人类感染性疾病中约一半为木霉菌性腹膜炎，见于长期腹膜透析的尿毒症患者；另外也可导致血液系统恶性肿瘤或器官移植的患者发生皮肤或粘膜的溃疡坏死、肺脓肿、肝脓肿或脑脓肿等5-10。在粘膜侵袭的木霉菌感染病例中，又以口腔或肠道的黏膜侵袭最为显著8,11。
本例患者肺移植术后感染哈茨木霉，临床特征之一为气道粘膜的散在、多发溃疡状坏死，触之易出血，且抗细菌治疗无效。临床特征之二为肺部新发的结节空洞影，但并不具有特异性，与肺曲霉菌病的影像学表现鉴别较困难。根据2019年EORTC/MSG侵袭性真菌病的分级诊断标准12，除宿主因素和临床特征之外，木霉菌感染的确诊（proven）或极似诊断（probable）还需具备组织学证据或微生物学证据。本例因缺乏组织学依据，诊断级别为极似诊断。
无论哪种木霉菌引起的不同类型或不同部位的感染，临床预后通常不佳。据文献报道，25例感染木霉菌的患者中，死亡人数10例，致死率接近50%13。本例中，我们起初考虑侵袭性曲霉菌感染可能性大，故给予伏立康唑治疗，虽然最后明确为木霉菌属感染，但伏立康唑仍为MIC值最低的抗真菌药物，且早期启动的抗真菌治疗也使患者获益，预后良好。目前有关木霉菌属，尤其是哈茨木霉的抗真菌药物体外药敏试验数据非常有限14，伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、特比萘芬、两性霉素B等的MIC值都比较低，可供治疗选择7。临床上应结合患者的具体病情、药物耐受情况、体外药敏试验等综合因素，选择最合适的抗真菌药物。
肺移植受者术后若出现肺部新发结节或空洞影，或溃疡状的气道粘膜坏死，需要考虑侵袭性真菌感染可能，应想到将木霉菌属作为鉴别诊断之一。由于预后不佳，临床医师应提高对木霉菌属感染的认识，一旦发现，尽早启动抗真菌治疗。
大咖点评
这是一例比较罕见的肺移植术后哈茨木霉感染的病例，全面地介绍了木霉菌属肺部感染的临床症状、影像学特点、镜下表现以及治疗选择、临床转归等，有助于提高临床医师对木霉菌属的认识。在看到免疫抑制患者出现肺部新发结节或空洞影，或镜下溃疡状的气道粘膜坏死表现时，应想到将木霉菌属作为侵袭性真菌感染的鉴别诊断之一。
侵袭性真菌感染是免疫抑制患者死亡的重要原因，尤其是器官移植术后，故早期诊断、早期启动抗真菌治疗是最佳处理措施。临床上可通过培养、半乳甘露聚糖抗原检测或组织病理等手段加以确诊。对于大多数患者，在等待确诊期间，可根据经验开始抗真菌治疗，通常选用伏立康唑或另一种三唑类药物。应在开始治疗后的4-7日检测唑类药物谷浓度，有分离株时应进行药敏试验。在特定患者中，适当降低免疫抑制程度是重要的辅助治疗手段。抗真菌治疗时长取决于患者的基础疾病、感染部位、对进一步免疫抑制的需求及疗效等。
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