肾脏纤维化主要由3种纤维化组成：①肾小球纤维化（又称肾小球硬化）；②间质纤维化；③血管纤维化。肾脏纤维化与肾脏细胞损伤和炎症有密切联系。目前，肾活检、生物标志物、核磁共振（MRI）、CT扫描等都可以运用于肾脏纤维化的临床检查，而分子影像则处于临床前研究。这些评估方式的优点和缺点总结于下表（表1）。

表1 肾脏纤维化的评估方式

现有证据表明，有多种药物或有助于延缓肾脏纤维化的进展。对于已批准用于CKD的药物而言，大多能改善患者肾功能以及具有一定的抗纤维化疗效，但是，其作用机制与改善肾脏纤维化之间的关系还需要更多的研究来证实。

肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi），包括了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB），可有助于延缓CKD进展，并在多种动物模型中被证实可以延缓肾脏纤维化的进展。然而，RASi并非靶向肾脏纤维化，且RASi延缓肾脏纤维化的临床证据并不充分。

不论CKD患者是否合并糖尿病，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）均可使其获益。然而，在临床前研究中，学者发现SGLT-2i可以延缓因缺血、再灌注损伤或环孢素所致肾脏纤维化的进展。虽然，SGLT-2i抗纤维化机制尚不明确，但SGLT-2i可以保护足细胞免受高滤过的不良影响，保护小管细胞免受蛋白尿的不良影响（如炎症反应）、葡萄糖毒性（如炎症反应和促纤维化反应）、微血管缺陷所致的肾脏能量消耗。

目前，有许多新型药物或可延缓肾脏纤维化。这些药物有的来源于抗其他的纤维化疾病，例如吡非尼酮可治疗特发性肺纤维化（IPF）；有的则是在临床前研究中表现优异。

目前，己酮可可碱尚未被批准用于保护肾脏，但在一项开放标签的试验中，它延缓了肾功能的下降，并增加了Klotho蛋白的水平。一项正在进行的安慰剂对照4期试验，预计完成时间为2021年12月，主要终点为24个月估算肾小球滤过率（eGFR）的变化，以及将NT-proBNP列为纤维化标志物。然而，NT-proBNP与心肌纤维化相关，不是肾脏纤维化终点。

那么，吡非尼酮适用于肾脏病患者吗？在一项关于吡非尼酮的开放标签的研究中，患者为局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。在有效性方面，吡非尼酮治疗前，患者eGFR年下降中位数为7.3mL/min/1.73㎡，治疗后改善为5.4 mL/min/1.73㎡。然而，预计肾脏替代治疗（KRT）的起始时间、患者血压或蛋白尿水平并没有统计学上的显著差异。在安全性方面，不良事件包括消化不良、镇静、光敏性皮炎以及经活检证实的中毒性肝炎。

Lademirsen是一种靶向miRNA抑制剂，而miRNA可以抑制纤维化mRNA，纤维化mRNA则会促进肾脏纤维化。因此，Lademisren可以抑制肾脏纤维化。

目前，有其他治疗IPF的药物可治疗肾脏纤维化。这些药物包括Nintedanib、PRM-151以及表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）。这些药物在临床前研究中或多或少表现出可抑制肾脏纤维化，并准备逐步开展临床研究。

有关Nintedanib的临床研究主要集中在肺部，而对于肾脏纤维化则没有较多研究关注。同时，该药的欧洲标签中明确指出，肾功能异常或肾衰患者需谨慎使用，有病例显示Nintedanib可导致上述患者死亡。因此，有关肾脏的Nintedanib临床研究较少。

虽然PRM-151对CKD和肾脏纤维化的1期临床研究才刚刚开始，但临床前研究的结果显示PRM-151可延缓Alport综合征小鼠的CKD进展，延长寿命，减少肾脏炎症和纤维化。

EGCG正在进行有关IPF的临床研究，但还未有关于CKD或肾脏纤维化的临床研究。

学者们对肾脏纤维化的认识是有限的。对于CKD患者而言，直接的抗肾脏纤维化治疗仍然是一个较难实现的目标。虽然许多已批准用于CKD的药物可以减少肾脏纤维化，但抗纤维化对肾功能及其最终疗效（如死亡率、延迟KRT起始时间等）暂无详细分析。更为重要的是，对于抗纤维化治疗的起始时间需要更多研究。例如，CKD晚期患者肾脏纤维化情况严重，然而，肾脏纤维化在CKD早期就已经开始出现并发展。因此，在早期进行干预或可减缓CKD进展。

总的来说，对于肾脏纤维化而言，研究人员与临床工作者需要考虑开发更精准的评估工具、更有效的干预方法、更明确的干预起止时间。这不仅需要基础医学工作者的辛苦付出，也需要临床工作者的发明创新。

排版：Don

校阅：Sam

参考文献：

1.Ruiz-OrtegaM, Lamas S, Ortiz A. Antifibrotic Agents for the Management of CKD: A Review.Am J Kidney Dis. 2022 Jan 6:S0272-6386(21)01051-9.