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文丨因果

来源丨医学界肿瘤频道

化疗目前仍是治疗恶性肿瘤的重要手段，随着肿瘤发病率和各类抗癌药物应用的逐年上升，化疗药物严重的毒副作用更显突出，高效抗癌作用与随之而来的毒副作用的矛盾，成为临床化疗的最大阻力，肾脏作为药物代谢和排泄的重要脏器，常受到抗肿瘤药物的严重影响。

抗肿瘤药物的肾毒性多为剂量依赖性，或在联合用药后加重，而且临床表现轻重不一，出现时间长短不等，有的甚至可延迟至停药后的数年。因此充分了解抗肿瘤药物的肾毒性特征，对于减少药源性肾损害具有重要意义。

一

化疗药物致肾损伤机制

大部分药物包括抗肿瘤药物是肝代谢、肾排泄，多种化疗药可致或轻或重的肾毒性，越来越多的研究表明，炎症反应在肾衰竭过程中发挥着重要作用，目前认为顺铂致肾损伤的机制主要在于细胞毒损伤、炎症反应和纤维增生这三个过程。

肾脏作为人体重要的代谢器官，各类药物容易对其产生影响，其主要原因是：

肾脏血流丰富，接触血中药物及毒物的机会较多，且容易受到药物峰值浓度的影响；

肾脏血管表面积大，抗原抗体复合物易沉积在其表面，产生免疫炎症反应；

肾脏具有丰富的酶系统，耗氧量大，易被能使细胞产生缺氧的药物所影响；

肾脏逆流倍增机制使肾髓质和乳头部的药物浓度远高于血浆水平；

近曲小管小管细胞对多种药物有分泌和重吸收作用。

二

有肾脏损伤的化疗药物分类

三

化疗药物致肾损伤常见临床表现

化疗所致肾毒性常表现为少尿或无尿、蛋白尿和管型尿、血尿、不明原因的水肿、高血压、肾功能减退，在用药过程中出现不符合病情的肾功能减退等。

1

实验室检查

2

并发症

■ 尿酸性肾病综合征

常表现为尿毒症样症状，多数患者出现恶心及呕吐、嗜睡、食欲缺乏、少尿或无尿，有时可伴一侧腹痛及肉眼血尿。

辅助检查主要采用超声波来确定有无肾积水及尿路闭塞，由于肾静脉造影有加重肾功能不全的可能性，应禁用增强CT等相关检查。

■ 肿瘤溶解综合征

主要表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷酸血症和低钙血症，引起急性肾功不全、脉搏不规律及肌肉痉挛等症状，但极少致命。

3

泌尿系统毒性的分级

主要根据NCI-CTCAE3.0化疗药物急性，及亚急性毒性反应分度标准。

四

引起肾脏毒性常见化疗药物

1

顺铂

顺铂主要损害肾小管，它使肾小管细胞空泡化，出现透明管型，导致血尿素氮及肌酐浓度升高。

顺铂所致的肾毒性与剂量密切相关，单剂量少于50mg/m2时，基本无肾毒性。当剂量超过50mg/m2时，肾毒性发生率为25%左右。在无水化和利尿等保护措施时，大剂量给药（大于100mg/m2时）的肾毒性发生率为100%，可使肾小管损伤为不可逆性，导致肾衰竭甚至死亡。

在顺铂使用前，建议测定患者肌酐清除率，避免同时应用其他对肾小管有毒药物，如氨基糖苷类抗生素，以尽量减少肾小管的损伤。

2

卡铂

卡铂是顺铂的同类物，比顺铂肾毒性低。单剂量常为400-500mg/m2，其肾毒性常出现在一次剂量大于900mg/m2时，或先前已用过顺铂治疗，或接受其他肾毒性药物治疗的患者。

3

甲氨蝶呤（MTX）

甲氨蝶呤迅速由尿排泄，在生理pH值范围内，甲氨蝶呤完全离子化，但是在酸性环境中，其原型和主要代谢产物很少发生离子化而形成沉淀。

甲氨蝶呤引起的肾功能不全主要是药物在肾小管沉淀所致。磺胺类药物、四环素、非甾类抗炎药物以及酸化尿液的药物等，均能增加MTX的肾毒性。

4

丝裂霉素

丝裂霉素在常规剂量应用时很少引起肾毒性，大剂量应用引起肾损害并不少见。临床表现为两种类型：

血栓性微血管病变，可导致溶血性尿毒综合征；

肾小球系膜损害，出现蛋白尿，病理改变为肾小球硬化，可发展为慢性肾衰竭。

5

异环磷酰胺（IFO）

异环磷酰胺引起的肾毒性大致可分为出血性膀胱炎和肾近曲小管损伤两种类型。其肾脏毒性与单次剂量和累积量呈正相关，异环磷酰胺的体内代谢产物丙烯醛能够直接损伤泌尿系统上皮细胞，是导致其毒性的主要原因。

6

环磷酰胺（CTX）

当环磷酰胺剂量超过50mg/kg时会引起肾小管及膀胱特异性损伤，发生出血性膀胱炎和稀释性低钠血症，原因与IFO相同。

常规剂量口服时，出血性膀胱炎的发生率大约为10%，骨髓移植下大剂量应用时可达40%以上。

稀释性低钠血症多在大剂量应用CTX时发生，表现为利尿激素异常分泌综合征（SIADH），伴有低钠血症、尿量减少、体重增加等，但多数患者能够在停用CTX后24小时恢复正常。

7

光辉霉素

光辉霉素的肾毒性主要为肾小管损伤，可累及近端和远端小管。病理改变为肾小管萎缩和上皮细胞坏死，肾小球常无明显损害，临床可有微量蛋白尿以及肾小管功能障碍的表现。

8

阿糖胞嘧啶

阿糖胞嘧啶的肾毒性并不依赖剂量，联合化疗时有肾功能不全的患者肾脏病理观察发现有明显的间质水肿、肾小管扩张和肾小管上皮细胞变平。

故大剂量阿糖胞嘧啶与其他化疗药物联合应用时应注意肾功能监测。

9

6-硫鸟嘌呤

6-硫鸟嘌呤的肾毒性与剂量有关，大于800mg/m2剂量时可出现氮质血症。

游离6-硫鸟嘌呤的应用可避免明显的肾毒性。

10

亚硝脲类

亚硝脲类有时可引起肾小管萎缩和弥漫性肾小管间质性炎症反应，发生率低，与剂量无明确相关性，治疗过程中如果血清肌酐水平升高，应立即停药，并不宜再次使用。

CCNU与BCNU的肾毒性表现为迟发性，多在治疗后数月至数年出现。累积量超过1000mg/m2时，发生率开始逐渐上升；而如果超过1500m/m2时，则肾毒性发生率急剧升高。

11

长春新碱（VCR）

应用VCR时可引起可逆性低钠血症及利尿激素异常分泌综合征（SIADH），一般在停药后1~2周恢复。与其他药物联合应用时，常采用水化方法以减轻毒副作用。

12

5-氟尿嘧啶（5-FU）

单独使用5-氟尿嘧啶多不发生肾毒性，但合并其他药物如丝裂霉素治疗时，肾毒性发生率接近10%，死亡率高。

临床表现有两种类型，部分患者表现为溶血尿毒症综合征，因急性、暴发性肾衰竭常在3-4周内死亡。部分患者临床进展较慢，微血管溶血性贫血不明显，同样的病理变化但程度较轻。

13

多柔比星

大剂量多柔比星可诱发多柔比星肾病，病理表现为肾小球上皮细胞足突融合、肾小管上皮细胞空泡变性和间质纤维化，临床表现为大量蛋白尿、尿毒症和中毒性心肌病。多柔比星肾病通常发生在用药后的2个月内。

14

培美曲塞

培美曲塞由肾脏排出，肾毒性主要表现为慢性小管间质纤维化和小管萎缩。

15

其他

生物反应调节剂（BMR）干扰素、白细胞介素-2（1L-2）有时也可引起肾脏毒性。

五

化疗致肾毒性的治疗

1

水化

给予充分的水化、碱化尿液及利尿以保持足够的尿量是预防药物肾毒性最基本且最关键的方法。

2

特异性治疗及解毒剂应用

■ 顺铂

减少顺铂所致肾毒性包括以下几方面：

减少顺铂剂量和延长给药时间；

充分水化，在用药前、后充分补充血容量，一般每日液体总量3000-4000ml，或大剂量顺铂（大于80mg/m2）一次给药时，加用小剂量呋塞米，以增加尿钠排泄；

应用大剂量顺铂时也可考虑加用自由基清除剂（乙酰半胱氨酸）、硫代硫酸钠和谷胱甘肽等。

■ 甲氨蝶呤

大剂量应用时，需要用四氢叶酸解毒，同时使用碳酸氢钠碱化尿液及水化，使小便pH保持在7.0以上。

四氢叶酸解救时，应在监测甲氨蝶呤血药浓度的情况下进行，临床一般在甲氨蝶呤给药24小时开始，每6小时口服或静脉注射四氢叶酸15mg，共6次。

■ 异环磷酰胺

分次应用可减少肾脏和膀胱的毒性；

水化与利尿；

应用化学保护剂，美司钠作为泌尿系统保护剂能够有效地预防异环磷酰胺的泌尿系统毒性。一般用法为:美司钠剂量为异环磷酰胺单次用量的20%，与化疗药同时和用药后第4、8小时共3次应用。

3

严重并发症治疗

■ 尿酸性肾病综合征

对化疗高度敏感的肿瘤患者化疗后，可导致肿瘤细胞迅速崩解，产生大量尿酸，经肾小球过滤到输尿管，使尿酸浓度急速上升，远远超过尿液的溶解能力而在输尿管内结晶，引起输尿管闭塞，导致尿酸性肾病综合征。

临床上对于化疗高度敏感的肿瘤，宜在细胞毒药物应用前48小时开始采取预防措施。如充分补充液体，并给以利尿，碱化尿液，使尿pH大于7.0，口服别嘌醇等。

经过积极有效的预防处理，极少会出现严重的尿酸综合征，但如果患者对利尿反应性差，导致尿酸水平过度升高时，有时需采用血液透析。

■ 肿瘤溶解综合征（TLS）

肿瘤溶解综合征是恶性肿瘤患者引起急性肾损伤（AKI）最常见的原因，也是肿瘤科的急症之一，积极防治可以减少肿瘤治疗过程中急性肾损伤的发生。

①纠正可逆因素：在肿瘤患者接受化疗之前，应纠正血容量不足、高钙血症、泌尿道梗阻等可逆因素。

②补充血容量：是预防TLS的一个主要措施，目前较为统一的意见是在化疗开始前口服或静脉补充液体3L/d，但对于已存在容量过多或少尿型急性肾损伤的患者应避免液体过剩。

③降尿酸药物使用：别嘌醇和拉布立酶作为降尿酸药物可预防TLS的发生，目前一般建议有发生TLS的低危患者采用别嘌醇预防，而高危患者则采用拉布立酶预防。

④碱化尿液：碱化可减少肾小管内晶体形成，但外源性给予碱性药物可减少磷酸钙的溶解，导致软组织和肾小管磷酸钙的沉积增加，因此目前不广泛推荐用于预防和治疗TLS。

⑤透析：当TLS出现急性肾损伤时，需进行血液透析治疗。血液透析能快速清除因肿瘤细胞溶解所产生的钾、磷和尿酸。透析方式应采用持续性的肾脏替代治疗。急诊腹膜透析由于不能充分清除尿酸而不被推荐用于TLS的治疗。

参考文献

[1]陆婧媛,牛小青,赵江宁,鹿全意.大剂量甲氨蝶呤化疗相关肾损伤早期诊治1例报告并文献复习[J].福建医药杂志,2017,39(03):117-119.

[2]黄雷招,刘华锋,曾蕾.肿瘤相关性肾损伤的研究进展[J].中国临床研究,2017,30(04):549-551.

[3]李芳.化疗致多器官损伤中细胞因子的作用及应对策略[J].大连医科大学学报,2014,36(03):205-210.

[4]赵晓燕,张福鹏,高继宁.化疗药物对老年肿瘤患者的肾损伤[J].实用老年医学,2014,28(04):341-342.

[5]胡艳萍.恶性肿瘤药物治疗毒性反应及处理[M].人民卫生出版社.2016(1):151-161.

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