局部进展期及转移性胃及胃食管交界腺癌预后较差，治疗选择有限，随着程序性死亡-1 (PD-1)抑制剂在各种实体肿瘤包括肺癌、三阴性乳腺癌及结直肠癌取得的可喜进展，免疫治疗在晚期胃癌中的研究也取得了一定进展。免疫治疗旨在激活人类自身免疫系统杀伤肿瘤细胞达到抗肿瘤治疗目的，一般建议尽早使用，因此开展了一些系列胃癌一线探索性研究，取得了可喜成果。

01

靶向与免疫双剑合璧

目前HER2+进展期胃与胃食管腺癌一线标准治疗为曲妥珠单抗联合FP（5-氟尿嘧啶+顺铂）方案化疗，总生存（OS）达到13.8个月，客观缓解率（ORR）达到47%，2019年ASCO年会报告了一线研究者发起的单中心II临床研究[1]，筛选未经治疗的晚期胃癌患者，HER2 IHC3+或IHC 2+/FISH＞2的患者（n=37）给予曲妥珠单抗8mg+帕博利珠单抗200mg诱导化疗一周期后给予帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）治疗，主要研究终点为6个月PFS，次要研究终点为OS、ORR、疾病控制率（DCR）。

研究结果发现中位无进展生存（PFS）达11.3 个月，ORR达87%，循环肿瘤DNA分析显示ERBB2扩增人群中位PFS达14.8个月（对比无扩增人群7.9个月），可能成为预测靶向联合免疫治疗的预测指标，III期RCT研究KEYNOTE-811正在进行中。

02

国产免疫药物联合化疗势头强劲

一项信迪利单抗联合XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗胃及胃食管交界腺癌的Ib期研究[2]，筛选HER2-和无扩增的初诊晚期患者（n=20）给予信迪利单抗200mg q3w+XELOX*6周期后信迪利单抗维持治疗2年，主要研究终点为治疗的疗效及安全性，研究结果显示ORR为85%，DCR达100%，中位DOR及PFS均未达到，安全性可耐受。

另一项国产药物卡瑞珠单抗联合CAPOX一线治疗胃及胃食管交界腺癌的II期研究[3], 同样筛选HER2-初诊晚期患者（n=48）给予卡瑞珠单抗+CAPOX*4-6周期后卡瑞珠单抗联合阿帕替尼维持治疗，主要研究终点为ORR，次要研究终点PFS、DOR、DCR及安全性。研究结果显示ORR为65%，DCR为98%，中位PFS及DOR未达到，3-4级不良反应9例，包括中性粒细胞减少，营养不良，腹泻，皮疹和ALT升高。

03

原研药物数据相对保守

相对于国产免疫药物漂亮数据频出，原研药物帕博利珠单抗一线治疗晚期胃癌数据相对保守，KEYNOTE-062研究在2019年ASCO年会作为延迟发表摘要受到广泛关注[4]，继KEYNOTE-061在晚期胃及胃食管腺癌二线对比紫杉醇失败后，KEYNOTE-062研究尝试进军胃癌一线治疗，研究纳入CPS≥1初诊晚期胃继胃食管腺癌，主要研究终点OS及PFS。帕博利珠单抗组 vs 对照组只在CPS≥10患者中观察到生存获益（mOS：17.4个月 vs 10.8个月，HR：0.69 95%CI：0.49~0.97），不良方应方面，免疫治疗优于化疗。

与对照组相比，帕博利珠单抗联合组在CPS≥1或CPS≥10人群中均未观察到生存方面获益。在CPS≥1人群中，帕博利珠单抗联合组稍优于化疗组（mPFS：6.9个月 vs 6.4个月，HR：0.84 95%CI：0.7~1.02）, 联合组的ORR明显优于化疗组（48.6% vs 37.2%）；CPS≥10人群中，帕博利珠单抗联合组稍优于化疗组（mPFS：5.7个月 vs 6.1个月，HR：0.73 95%CI：0.53~1.00），联合组的ORR明显优于化疗组（52.5% vs 37.8%），不良反应方面未见明显不同。

专家点评

白静慧主任点评

中国是胃癌大国，每年约贡献世界胃癌病例的一半，且大约70%~80%的患者初诊为进展期疾病，除小部分患者可以通过转化治疗达到根治肿瘤的目的，大部分患者需要通过多线化疗改善生活质量，延长生命。晚期胃癌患者化疗一线有效率不到40%，中位生存期约1年，研究进展缓慢。

2019ASCO年会相继报道了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗的阳性结果，给晚期胃癌患者带来了长期生存的希望。但在高兴之余，我们不仅要思考新进展仍存在的问题。

首先多数优秀数据来自于小样本1-2期研究，还需要大样本随机对照研究进行验证，相对于其他研究，pembrolizumab对比化疗或pembrolizumab联合化疗对比化疗数据相对保守，未见到明显的生存获益。

其次筛选合适的biomaker仍然是免疫治疗应用的重点之一，如HER2扩增明显预测赫赛汀联合免疫治疗的疗效，而CPS评分差异人群并未观察到明显差异，未来的研究还需继续探索。

胃癌的免疫治疗还在探索阶段，其后大量的研究正如火如荼的进行中，期待未来的研究能帮我们拨开免疫治疗的迷雾，终见绚烂的彩虹，为晚期胃癌患者长期生存的希望。

专家简介

白静慧教授

辽宁省肿瘤医院综合内科（VIP病房）/

肿瘤支持•姑息治疗病房主任

辽宁省肿瘤医院特需专家

主任医师、医学博士

中国医科大学硕士生导师

辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员

辽宁省细胞生物学学会肿瘤支持与姑息治疗专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会癌症支持姑息治疗委员会副主任委员

辽宁省生命科学心理与姑息青年委员会副主任委员

中国医促会神经内分泌肿瘤辽宁学组秘书长

中华医学会疼痛学分会癌性疼痛委员会委员

中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会委员

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤营养治疗专家委员会委员

作者简介

马铭霞教授

辽宁省肿瘤医院综合内科（VIP病房）住院医师

中国医科大学肿瘤内科硕士研究生

辽宁省细胞生物学学会肿瘤支持与姑息治疗专业委员会委员

参考文献：

1. Yelena Yuriy Janjigian , et.al. First-line pembrolizumab (P), trastuzumab (T), capecitabine (C) and oxaliplatin (O) in HER2-positive metastatic esophagogastric adenocarcinoma. . ASCO 2019.Abstract 4011.

2. Nong Xu, et.al. Efficacy and safety of sintilimab in combination with XELOX in first-line gastric or gastroesophageal junction carcinoma (GC/GEJC). ASCO 2019.Abstract 4042.

3. Lin Shen, et.al. Camrelizumab combined with capecitabine and oxaliplatin followed by camrelizumab and apatinib as first-line therapy for advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: Updated results from a multi- center, open label phase II trial. ASCO 2019.Abstract 4031.

4. Josep Tabernero ,et.al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase 3 KEYNOTE-062 study. ASCO 2019.Abstract LBA4007 .