脑利钠肽前体1663正常吗(脑利钠肽前体128)

心力衰竭（简称心衰）是多种心脏疾病的终末阶段，严重威胁着人类的生命健康，目前已成为全球人口死亡的主要原因之一。我们国家心衰患病率较高，是心衰发病大国，根据《中国心血管健康与疾病报告2020》发布的数据，我国心血管病现患人数为3.3亿，其中心衰即达890多万，其它心血管病如冠心病（1139万）、心房颤动（487万）、肺原性心脏病（500万）、风湿性心脏病（250万）、先天性心脏病（200万）等亦患病人数众多，这些患病人群也成为心衰未来的强大后备军。此外，我国尚有高血压2.45亿、糖尿病1.298亿，这些患者虽然离成为心衰病人尚有较长时间，但鉴于我国目前的疾病防控意识普遍较弱、患病群体血压、血糖治疗率及控制率达标不高，作为心血管病高危患者，他们也将成为心衰潜在的发病人群。由此可见，心衰的防治任务极其严峻，诚如著名心脏病学家Braunwald所说，心衰将与房颤一起成为21世纪心脏病治疗的最后一块主战场。

21世纪，未来的许多年内，心力衰竭将与心房颤动一起，成为人类决战心血管疾病的主战场

那么，在过去与心衰决斗的几十年里，心衰的治疗经历过哪些变化，目前的心衰治疗现状又是如何呢？下面，就通过近些年来心衰治疗过程中的几次“标志性节点”，不求事无巨细、面面俱到，但凡脉络清晰、突出重点，以此来梳理一下心衰药物治疗征途中的一些关键亮点与策略转变。

1. 心衰病理生理机制的重新认识，终致心衰治疗的反思与探索

纵观心衰的形成，除少部分由心脏瓣膜病、肥厚性心肌病、心包疾病所致者外，大多数都是由缺血、心肌病变、代谢因素等导致心肌收缩力减低、心排出量减少，进而导致心、脑、肾等重要器官灌注不足，同时静脉系统淤血、组织内液体潴留及容量负担加重；而心输出量降低后为确保重要脏器的血供，于是外周动脉收缩、血管阻力增加，这样调整代偿的结果又反过来加重了心脏排血的负担。因此，早期的心衰治疗策略是建立在“强心、利尿、扩血管”这些改善血流动力学的认识和理念上，强心药物、利尿剂、血管扩张药物自然成为治疗心衰的主打武器。这一阶段的治疗原则着重考量的是如何增强心肌的收缩能力及怎样来减轻心脏的负荷，至于所用的药物能否为患者带来远期获益则缺乏通盘考虑。

扩血管药物的应用是减轻心脏前、后负荷的主要手段。减轻心脏前负荷的药物主要是对静脉系统具有扩张作用的药物，这类药物主要是硝酸酯类，直到现在仍在应用，对心衰预后的影响属于中性类作用，即不减少也不增加心衰死亡；此外，利尿剂亦可减轻心脏前负荷，尤其是水肿的患者必须应用，这里无需多言。减轻心脏后负荷的药物主要是一些对动脉及外周阻力血管具有扩张作用的药物，这方面的药物比较庞杂，早年应用的药物主要有a-受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEⅠ等，这里重点吐槽一下钙拮抗剂。

钙拮抗剂是一群具有钙拮抗药物的统称，其化学结构、药理药代学和临床作用都不完全相同，但因其共有的钙拮抗效应，故而都有扩张血管（主要是动脉血管）作用，临床分类方法很多，为了本文的叙述方便，这里撷取常用的一种，即根据有无电生理作用将其分为二氢呲啶类和非二氢吡啶类，后者代表药物有异搏定、地尔硫卓，由于这些药物具有负性肌力作用，他们在心衰中的应用就被直接毙掉了。二氢呲啶类钙拮抗剂的负性肌力作用极小，甚至可忽略不计，因而在上世纪七、八十年代曾用于心衰的治疗，其中，短效的硝苯地平有反射性增加心率的类交感作用，连临床试验都没有进行，直接根据一些回顾性分析就终结了硝苯地平作为血管扩张药在心衰中的应用，其它如尼群地平、尼莫地平、尼卡地平等亦不主张使用，如果心衰患者合并高血压或心绞痛，必须要用钙拮抗剂时，相关指南仅推荐了氨氯地平和菲洛地平，其它钙拮抗剂根本不用考虑。总之，钙拮抗剂与心衰治疗是无缘了。

二氢吡啶类钙拮抗剂在射血分数减低的心衰（HFrEF）治疗中曾经“昙花一现”，现在，江湖上只有传说而无身影

在强心药物的家族成员中，主要包含了洋地黄类、儿茶酚胺类药物（代表药物为多巴酚丁胺）、磷酸二酯酶抑制剂（代表药物有氨力农、米利农）等，这些药物的作用机制虽然不同，但它们之于心脏，犹如在拉着一车重物又累得筋疲力尽、气喘吁吁的驴子身上狠狠地甩了几鞭，看似短时间内可以缓解病人症状、起到治疗心衰的效果，但从长远来看并不能改善心衰的预后、减少患者死亡及增加生存率，尤其是长期、大量使用正性肌力药物治疗时使心肌耗氧增加、心肌能量代谢受损及肌纤维损害加剧、恶性心律失常发生增多，这样的治疗无异于杀鸡取卵、饮鸩止渴，其治疗结局可想而知。

正性肌力药物之于心衰治疗，犹如在负重拉车前行的驴身上挥舞皮鞭，驴子的结局可想而知……

随着对心衰病理生理认识的不断加深，人们对心衰的发病机制及内在变化又有了进一步认识。心衰患者常常伴有交感神经兴奋性增强及RAS系统的激活，这些病理生理方面的变化可视为机体对心衰作出的代偿反应，短时来看对心衰患者有利，但长远来说未必是好事。诚然，交感神经兴奋使儿茶酚胺类物质分泌增多、促使心肌收缩增强、心率增快，在一定程度上可增加心排出量，同时，儿茶酚胺类物质的周围缩血管作用也能提高血压、起到调节重要脏器血流的作用，但随之而来的则是外周血管阻力增加、心脏后负荷加重；同时，长期的交感神经活性增强，导致儿茶酚胺的“心脏毒性”作用加剧、心肌细胞B1受体密度下调，进一步使心肌损伤加重，由此可形成恶性循环，对心衰转归有害无益。再拿心衰时RAS系统的激活来说，这本来也是心衰发生后的一种代偿机制，但该系统激活后不仅血管紧张素水平增加，从而导致周围血管收缩、血压增高、左心室后负荷加剧，而且还可刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，促进肾小管重吸收水、钠增多，导致液体潴留，使心脏前负荷加重。此外，儿茶酚胺类物质有促发恶性心律失常作用，血管紧张素IⅠ、醛固酮可导致心肌纤维化、“左室重构”加剧，这些都不利于心衰的改善和预后。

在深刻认识到心衰上述病理生理变化及危害后，人们治疗心衰的理念也随之发生改变，由原来的关注心衰患者的“血流动力学”改变逐渐转移到重视干预心衰发生后的“神经-内分泌系统激活”！阻断心衰中的交感-内分泌活性、终止心衰的恶性循环－－一场关于心衰治疗的革命性变化悄然而至，许多对心衰结局和预后产生巨大影响的药物逐渐登上心衰的治疗舞台。同期兴起的循证医学给这些药物提供了“脱颖而出”的平台，也更为这些药物在心衰中的应用呈现了铁一般的证据和保证！

心衰病理生理上的深入认识和了解，促进了心衰治疗理念上的深刻转变，b-受体阻滞剂开始登上心衰的治疗舞台…

2.“黄金搭档”携手，ACEⅠ与B受体阻滞剂珠联璧合，心衰治疗“锦上添花”

基于RAS系统激活及血管紧张素ⅠI在心衰病理生理及发病中的作用，采用RAS抑制剂削弱血管紧张素Ⅰl的作用、从而达到治疗心衰的目的，自然是瓜熟蒂落、水到渠成。早期的RAS抑制剂主要是ACEI，ARB还是多年以后才上市的药物，因此，ACEI临床应用较多，其循证医学证据也进一步奠定了ACEI在心衰中的治疗地位。美中不足的是，ACEI有致干咳作用，严重时患者不能耐药，而且干咳副作用发生率还比较高，这在某种程度上影响了ACEI的应用，幸而之后诞生了血管紧张素受体阻滞剂（ARB），较好地解决了这个问题。ARB也是通过影响血管紧张素IⅠ的效应而发挥作用，但作用机制不同，因而基本没有ACEI导致干咳的不良反应，可作为ACEⅠ的替代药物，2001发表的Val-HeFT研究，充分证实了ARB在心衰中的治疗作用。然而，并非所有的ARB都可用于心衰治疗，指南仅推荐了缬沙坦、坎地沙坦等几个有循证医学证据的ARB，而且特别强调患者不能耐受ACEⅠ的情况下才能应用。

从预防心血管病高危患者发展为心衰、延缓心肌梗死恶化为心衰到减少心衰患者死亡，ACEI提供全程高能保护作用

下面，该说一说B-受体阻滞剂在心衰中的应用了。与RAS抑制剂相比，B-受体阻滞剂在心衰中的应用之路并没有那么一帆风顺，而是几经周折、几度沉浮。早在上世纪70年代，国外就曾有人用小剂量B-受体阻滞剂治疗过心衰，可以说是在该领域的一次初步探索。但长期以来，由于对B-受体阻滞剂的“负性肌力作用”讳莫如深，加之早期的B-受体阻滞剂说明书将心衰列为使用禁忌证，以至于B-受体阻滞剂问世多年也鲜有染指心衰治疗领地。

上世纪90年代中期以后，B-受体阻滞剂在心衰中的治疗开启了循证医学治疗的时代，MERⅠT-HF、CⅠBlS-2、COPERNICUS作为三个经典的临床研究，均显示长期应用B受体阻滞剂治疗能改善心衰患者的临床状况和左室功能、降低死亡率和住院率，三个临床试验分别采用美托洛尔、比索洛尔及卡维地洛，使死亡率相对危险相应降低34％、34％和35％，而且，B-受体阻滞剂在治疗心衰过程中，具有独特地降低患者猝死作用，能显著降低猝死率41％～44％，因而，这三个试验成为B-受体阻滞剂治疗心衰的里程碑式研究。

B-受体阻滞剂在充血性心衰治疗中的机制及药理作用

俗话说：“二人同心，其利断金”。如果说，把ACEI和B-受体阻滞剂分别用于心衰、单独进行治疗的情形视为“单打独斗”，那么两个药同时用于心衰的治疗则是“并肩作战”，毫无疑问，团结起来力量大，在长期的临床实践中，这两种药物同时用于心衰治疗效果更好、预后更佳，可以说在心衰的治疗中两者互相成就、缺一不可，医生们遂将这种完美组合称之为“黄金搭档”，该称呼对于ACEI和B-受体阻滞剂这一对伙伴来说的确是当之无愧、不负盛名。

B-受体阻滞剂与ACEⅠ/ARB共同用于心衰治疗，两者作用协同、不能互相代替，被称之为“黄金搭档”

这里，顺便对B-受体阻滞剂在心衰中的应用做三个特别交待：第一，B-受体阻滞剂家族成员众多，并不是每个药物都能用于心衰，目前指南推荐的仅有三个，也就是前述提到的有循证医学证据的美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛，不能爱屋及乌，私自扩大范围；第二，必须在清除容量负荷、水肿减轻或消失后用药，即所谓“干体重”情况下给药；第三，宜从小剂量开始，逐渐加大剂量，直至最大耐受用量，即所谓的“滴定法”给药，以确保心衰治疗方案的稳妥与安全。

3. 醛固酮拮抗剂加盟，与RAS抑制剂、B-受体阻滞剂“桃园三结义”，“金三角”组合形成，心衰治疗“如虎添翼”

前面已经提到，在心衰的发生、发展过程中，由于RAS系统的激活，醛固酮的分泌也增多。醛固酮不仅作用于相应受体，具有潴钠排钾、增加心脏容量负荷作用，而且可导致自主神经功能失调，使交感激活而副交感活性降低，尤其是在心肌细胞外基质重塑中起重要作用、从而促进心衰的发展、恶化。心衰患者短期使用ACEI治疗，可降低醛固酮水平，但长期用药可出现醛固酮的“逃逸”现象，血中醛固酮水平不能保持稳定性的降低，仍会对心衰的发展起到非常不利的作用。

如果说，由于醛固酮的“逃逸”现象，这些未被ACEⅠ治疗干掉的“漏网之鱼”仍会兴风作浪的话，在心衰患者的治疗中加入醛固酮拮抗剂进一步狙击这些“残渣余孽”，那么，心衰的治疗结局会不会进一步改善呢？

1999年的RALAS研究，入选了1663例NYHA IV级的慢性心衰患者，应用醛固酮拮抗剂－－螺内酯进行治疗，结果使心源性死亡降低了31％，这一试验因疗效显著而提前结束。依普利酮是第二代的选择性甾体类醛固酮受体拮抗剂，其对心衰的治疗作用也相继在EPHESUS及EMPHASⅠS-HF研究中被证实。至此，醛固酮拮抗剂在心衰治疗中的地位得以稳固，并为中外心衰治疗指南所力荐。

彼时，心衰治疗的IA类推荐除B-受体阻滞剂、RAS抑制剂（ACEl／ARB）外又增加了醛固酮拮抗剂，为了突出三药在心衰治疗中的稳固地位，特将之称为“金三角”方案。

ACEI/ARB与B-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂一起，在心衰治疗中奠定了稳固的基石地位，被称之为“黄金三角”

4. 新“金三角”形成，猛将发力、勇士助威，心衰治疗“再创辉煌”

大凡国家兴亡、时代更替，往往离不开英雄辈出、豪杰现世；而疾病治疗学上的进步，则有赖于药物的推陈出新。在心衰的治疗进程中，也有一种新药适逢其时、应运而生，这一药物就是诺欣妥。诺欣妥代替“金三角”治疗药物中的RAS抑制剂，与B-受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂一起，组成了“新金三角”，并很快获得指南的推荐。

从老“金三角”药物到新“金三角”方案，再次体现了心衰药物治疗中的一次革命，心衰治疗百尺竿头、更进一步

诺欣妥何许“药”也？其有何德何能获得指南如此青睐？治疗心衰作用就真的那么神奇吗？

诺欣妥，即沙库巴曲缬沙坦片，是全球首个问世的含有脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦的突破性创新药，其含有的缬沙坦并非新药，缬沙坦的心衰治疗作用亦不屑多说，这里重点谈一下诺欣妥的另一个成分－－沙库巴曲。如果没有沙库巴曲，诺欣妥啥也不是，只是缬沙坦（代文）而已。

诺欣妥，即沙库巴曲缬沙坦片，是全球首个问世的脑啡肽酶抑制剂，目前获批适应症有慢性心衰和原发性高血压

那么，沙库巴曲有什么妙用呢？上面已经说过，沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）的抑制剂，但它本身是一种没有活性的前体药，只有进入人体后代谢成具有活性的NEP抑制剂LBQ657才能发挥作用。为了讲清楚这个问题，大家还是看我下面的这张图片。

诺欣妥的药理作用及机制

沙库巴曲抑制了脑啡肽酶对机体有什么好处呢？通过抑制脑啡肽酶，沙库巴曲可减少利钠肽的代谢、使后者体内浓度升高，增强利钠肽的效果，起到排钠、利尿、舒张血管、抑制心肌纤维化及心肌重构的作用，总之，沙库巴曲通过抑制脑啡肽酶促进了利钠肽系统在心衰中进一步发挥有益作用。

但是，事物都是一分为二的，沙库巴曲抑制脑啡肽酶带来的也不全是益处。这是因为，脑啡肽酶除了降解利钠肽外，还能降解多种其它肽类（看下图），从而使其浓度降低，其中就有血管紧张素l／lⅠ，这是对心衰有益的。沙库巴曲抑制了脑啡肽酶，在升高利钠肽的同时，也导致血管紧张素Ⅰ／IⅠ的水平升高，这样就会对心衰治疗产生不利影响。由此可见，单独使用脑啡肽酶抑制剂（沙库巴曲）对心衰治疗有利有弊，利弊相抵，基本上是无效的。

不过，要消除沙库巴曲的这种不利作用还是能轻松做到的，那就是再合用一个血管紧张素受体拮抗剂，缬沙坦就是这样一个药物。于是，沙库巴曲就这样与缬沙坦“联姻”了，但它们在诺欣妥里的结合方式并不是像临床上应用的大多数复方制剂一样由两种药物成分的物理性混合而形成，而是由沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1：1摩尔比例结合而成的盐复合物，其间缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢链相联结，如此形成后的新制剂不仅药物成分占比恒定，而且剂型也非常稳定，绝然不同于两种成分物理性混合而形成的单片复方制剂。

可见，诺欣妥是集沙库巴曲和缬沙坦之作用于一身，两者珠联璧合、相得益彰、缺一不可，共同成就了诺欣妥。

当然，仅凭实验室及临床观察获得的这些数据和药理学效应，诺欣妥想跻身于心衰的长期治疗是远远不够的。要想踏入心衰治疗的门槛，尤其是要代替ACEⅠ／ARB成为“金三角”中的一员，诺欣妥还必须经过循证试验的证实，也就是国人常说的，“是骡子是马拉出来溜溜”。2014年颁布的PARADⅠGM-HF试验是首个评估诺欣妥改善射血分数减低的心衰（HFrEF）患者疗效及死亡率的研究，共纳入了47个国家、985个中心的8442例患者（NYHA ⅠI～ⅠV级，LVEF ≤ 40％），平均随访27个月，结果显示，与依那普利相比，诺欣妥可降低心血管死亡风险20％、心脏猝死风险20％、全因死亡风险16％、心衰住院风险21％。依那普利是一种常用的ACEⅠ类药物，作为公认的心衰标准治疗药物曾多次在临床试验中代表ACEI掛帅出征，此番诺欣妥在与之争斗中胜出，着实让人见识到了诺欣妥的实力。

PARADIGM-HF研究证实了诺欣妥在心衰治疗中的不败战绩

该研究发布后，立刻改写了欧美国家的心衰治疗指南，中国也亦步亦趋，在2018年修订心衰的诊断与治疗指南时同样给出了相应的推荐。

诺欣妥（ARNI）在中国心衰治疗指南中获得Ⅰ类推荐

PARADIGM-HF研究公布后，PIONEER-HF、TRANSlTION、EVALUATE-HF及PROVE-HF试验相继发表，这些临床试验从不同的研究对象和不同的时机给药方案对诺欣妥治疗心衰的方方面面进行了深入探索，结果无不令人满意，从而为其广泛应用提供了更多佐证。

5. SGLT-2i加持，神秘“侠客”出击， “四重奏”开启心衰治疗的“新纪元”！

SGLT-2i这个名字有些新颖，是英文Sodium-dependent glucose transporter-2 inhibtor的首字母缩写，中文全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂，同样有些拗口。SGLT-2i家族成员颇多，目前上市的品种有达格列净、坎格列净、恩格列净、依格列净、托格列净、艾格列净、鲁格列净等。其中，达格列净已经获批在中国上市。SGLT-2i是一类新型降糖药物，其作用机制为通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖；同时，由于葡萄糖从尿液排泄较多，也会产生渗透性利尿作用。

是的，你没有看错，SGLT-2i就是一类降糖药物，但是，却凭借着在心衰治疗中的不败战绩，生生地闯进心衰治疗的行列，与b-受体阻滞剂、RASI／ARNⅠ、醛固酮拮抗剂平起平坐、称兄道弟，使心衰治疗由＂金三角＂变成了“四重奏”，奏响了心衰治疗的新篇章！

心衰最新治疗指南推荐“四重奏”治疗药物为基础性治疗

“四重奏”药物唱响心衰治疗的新时代！

心衰“四重奏”药物治疗基础上的进一步选择性处理措施，提供了指南指导下的个体化治疗方案

如果说，b-受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂这些药物治疗心衰是水到渠成、顺理成章的话，那么，SGLT-2i用于心衰就像半路上杀出的程咬金，绝对算的上心衰治疗中的“黑天鹅”事件。那么，这一“神来之笔”是如何“横空出世”的呢？本文已经写的够长，对其来龙去脉不想过多赘述，感兴趣者可查看之前的文章“降糖药物跻身慢性心衰治疗：SGLT-2i是如何成为‘跨界之王’的？”，此文有详细交待，相信不会令人失望。

小结

本文较为冗长，甚至有些啰嗦，目的是尽量说清楚近些年来人们对心衰病理生理及发病机制的认识及治疗理念上的转变，并梳理出心衰治疗中的标志性节点及关键性药物。应该说，同其它心血管病治疗领域内的重要进展一样，心衰治疗的每一次变革都不是人们的心血来潮、空穴来风，而是循证医学的默默支持和鼎力相助，都是“让事实说话”的真切体现。现在，这种探索还在继续，循证医学也没有终结。未来，心衰治疗药物家族中，或许有更令人意外的惊喜……

心衰药物治疗的更迭与变迁

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