​目前全球的新冠肺炎感染数目仍在急剧攀升，处于暴增模式。截止到北京时间2020年4月12日，全球的确诊感染病人总数已经突破了170万（而且目前还看不到顶点），死亡人数10万多人。死亡最多的美国已经超过了20000人，中国的死亡总数也达到了3349人。

相比17年前的非典肺炎（SARS），今年这次的新冠肺炎病情显然要凶猛的多。非典时候的全国发病人数不过8000多人，死亡总数900多人。虽然病死率比较高，但是传染性相比较而言没有这么强。

新冠病毒的表面上有一个高度糖基化的S蛋白（刺突蛋白），它与人体的靶细胞表面的血管紧张素转换酶II (ACE2)相结合， 使之成为病毒进入人体的主要靶点。新冠病毒所携带的S蛋白与ACE2的结合比SARS的S蛋白要强10-20倍。这也解释了为何今年的流行程度要远大于SARS。

新冠肺炎病人经常会出现咳嗽、气促、呼吸困难等症状。当病情严重的时候，呼吸困难有可能会致命，很多病人就算是靠呼吸机也无法缓解。尸解也证实了这个可能。2月28日，中国公布了首例新冠肺炎死亡患者的遗体解剖报告。病理检查结果显示，新冠肺炎主要是引起肺深部气道和肺泡损伤为特征的炎症反应。在逝者的肺部切片上，能够看到有黏液性的分泌物。

这个现象发生在很多肺炎患者身上，也包括很多普通的肺炎患者。那么这些黏液是哪里来的？肺部感染的病人经常出现咳嗽、痰多是什么原因？我们今天就来探究一下这个症状。

人体肺部一天可以吸入多达12000升的空气，含有大量的肉眼看不到的粉尘、化学物和各种致病原，总数超过1000亿。这么多包括微生物在内的致病原，一旦进入干净清洁的肺，对人体显然是有害的。所以，人体势必要将它们去除。这里发挥主要作用来清除这些有害成分的是位于呼吸道粘膜表面的黏液。这种黏液属于物理屏障，是固有免疫系统的重要组成部分。

空气中有很多看不见的空气粒子和粉尘

首先我们来了解一下呼吸道的第一道防御战线——黏液。

1.呼吸道黏液基础知识

在正常的人体呼吸道，其表面有薄薄的一层流动的黏液存在，其厚度大约7-10µm。过厚或者过薄都不好。正常的黏液组分97%是水分，只有3%是黏蛋白这样的固体。黏蛋白是特别大的糖蛋白，分子量高达300万。在黏液内，其孔隙大小通常是比较大的（大约500nm），因此小个子的病毒还是可以通过。

黏蛋白属于阴离子，因为它的末端糖基是羧基或者硫基，带负电。病毒和细菌等微生物表面也是负电，因此有互相排斥的作用，可以阻碍它们穿过黏液层。黏液通过这个方式才能更好的阻碍微生物入侵人体。

黏液里除了黏蛋白以外，还有由分泌细胞释放的多种抗微生物分子（如防御素，溶菌酶，IgA），免疫调节分子（如分泌球蛋白，细胞因子）和保护性分子等等，它们可以不间断的分泌，因此可以不停的消灭被黏住的微生物。被黏液围困住的微生物就这样处于免疫防护阵线的灭杀之中。

扫描电子显微镜图片，显示肺上皮细胞暴露于空气一侧的图像，带有纤毛（蓝色）

肺内呼吸道的表面上皮由两部分细胞类型组成：有纤毛型，分泌型。基本细胞位于呼吸道的上皮细胞下面，包括纤毛细胞、分泌细胞、杯状细胞等等。软骨呼吸道还含有多种黏液细胞。

黏液细胞占分泌腺体积的60%。据估计有一半的细胞内黏蛋白储存在黏膜下腺和表面上皮细胞。浆液细胞组成了分泌腺的剩余40%，可以分泌蛋白多糖和很多抗微生物蛋白。

2.黏蛋白基础知识

上面我们说了黏蛋白通过排斥作用阻碍微生物入侵人体，现在我们来看看呼吸道黏液的主角：黏蛋白。

黏蛋白是糖蛋白，本身既有蛋白质成分，也含有糖基成分。目前已知的人类黏蛋白有22个基因。黏蛋白是高度的O-连接糖基化蛋白，出现在哺乳动物和其它动物的细胞表面， 它持续性表达在几乎所有上皮细胞表面。分泌型黏蛋白形成一个器官的胞外保护层，以便防御外来致病原。

黏蛋白的表达也出现在免疫系统里，比如T细胞，B细胞也会表达黏蛋白。黏蛋白主要有两种：细胞结合型和分泌型。

结合型黏蛋白

所有的细胞表面黏蛋白家族的结构特点是，当它们在面临黏膜致病原时都会释放诱饵屏障，提供替身配体以便让致病原结合。我们以一种主要的黏蛋白Mucin 1为例来概括其结构特点。

跟所有的细胞表面黏蛋白家族成员类似，Mucin 1包括三个部分：一个很大的细胞外O-连接糖基化多糖；一段可以切割掉的跨膜结构域；和一段细胞质内的尾部。O-连接糖基化多糖从细胞顶部表面向外侧突出约200-500nm；跨膜结构域可以被切割掉，使得其细胞外部分可以脱落下来形成替身配体；

分泌型黏蛋白上的寡糖会聚集在一起形成深度糖基化的结构（典型情况下是600-1200个氨基酸长度），它们被短的非糖基化区域隔开。O-连接多糖有1-20个糖基长度，有线性的，也有分支状的。黏蛋白表面的碳水化合物链起源于糖蛋白的丝氨酸、苏氨酸残基，通过N-连接乙酰基半乳糖胺（GalNAc）来连接。糖基链通常终止于岩藻糖，半乳糖，乙酰基半乳糖氨，或者唾液酸残基。

黏液胶的黏性可以保证它能够黏附在细胞表面，为细胞提供了一层保护膜。

分泌型黏蛋白

在正常情况下，黏蛋白是以脱水形式被储存在分泌颗粒，分泌以后发生水化，体积会增加几百倍大。快速的分泌会耗竭呼吸道的液体，导致形成浓稠的黏液。在急性炎症情况下，发生这种情况是危险的，因为它有可能会堵塞呼吸道，造成严重缺氧。这些特点就是肺部出现炎症时的潜在危险。

黏液层并不是静态的，它会移动以便清除陷入其中的成分。而在呼吸道，其表面的纤毛会通过主动移动进行清除。

在黏液层以下，细胞呈现出一个浓厚的高度多样化的糖蛋白和糖脂，一起形成糖萼结构。在所有黏膜组织，锚定在细胞膜的黏蛋白都是糖萼的主要组分。在不同的组织，这些糖萼是高度多变的。

3.黏液的生理保护

了解了黏液及黏蛋白的基础知识，我们再来看一下黏液具体的生理保护机制。

黏液是固有免疫系统的重要组成部分，对呼吸道提供第一线的防护作用。从呼吸道进入人体的气体，所面临的第一道防御战线就是黏液。由呼吸道上皮细胞所分泌的黏蛋白处于持续合成和分泌中，形成的一层黏液覆盖在全部呼吸道表面的纤毛上。

黏液过厚或者过薄都不好。呼吸道粘膜上皮表面的黏液对于防御非常重要，能够帮助人体消除大多数致病原。

黏液层能够捕获数亿记的细菌，病毒，过敏原和其它刺激物，气道上皮的纤毛就是通过移动把这些刺激物从肺部清理出去。正常的纤毛每秒钟振动12-15次，每分钟可以移动1mm。这种黏膜纤毛清除（MCC）系统是一种精巧的保护机制，是肺的固有防御系统的组成成分。

很多细菌黏附素可以结合到黏蛋白上的多糖成分，细菌可能会有多种黏附素，带有多种不同的碳水偏好。分泌的黏蛋白本身扮演一个诱饵的角色，来引诱致病微生物的黏附素来结合其上。酿脓链球菌，流感病毒，呼吸道肠道病毒，腺病毒，肠病毒，冠状病毒结合到唾液酸（一种碳水化合物）上，唾液酸出现在上皮细胞表面和黏蛋白上。

黏液放大1500 倍 分泌细胞-粉色；纤毛细胞-橙色；蓝色-细菌；紫色-黏液组分。

黏液的生理作用就是对呼吸道提供防御，消除外来微生物。有些黏蛋白是有效的病毒凝集素，因此可以作为病毒感染的有效抑制剂。

健康的黏液粘度低，弹性低，易于运输。而病理性的黏液粘度高，弹性大，不容易清除（大家可以回忆一下轻度感冒的清鼻涕和合并细菌感染时的大黄鼻涕，就是这样的区别）。黏液聚积来自于产生过量，清除不畅和持续聚积，可以导致感染和炎症。

所以新冠肺炎病人出现肺内大量痰液淤积的时候就会面临着很大问题。

黏液清除不畅的主要症状是咳嗽，呼吸困难。需要说明的是，咳嗽对人体而言是一种保护性的反应。如果气管内有明显的异物感，人体感受到了这些非己成分的存在，就会想方设法把它排出去。这就是咳嗽。

人类黏蛋白屏障除了可以保护黏膜， 还参与细胞再生、分化、信号传导、黏附、免疫反应和肿瘤进展、凋亡等等功能。

4.黏液的病理性炎症

肺部的炎症是人体对外界损害的自然反应。少量进入体内的微生物会被机体的免疫系统彻底的清除。但是如果有太多的微生物，而且微生物还能借助人体的内环境繁殖，就会激发人体的炎症反应。

急性炎症是一个相对有益的过程。感染、休克等因素都可以引起炎症反应。急性炎症能够帮助固定炎症区域，并且在一个有限的空间内消灭被围困的微生物，还使得免疫系统能够在局部修复损伤。但是过度的炎症反应会导致瀑布样炎症反应，引起自身组织损伤。严重的新冠肺炎就会出现这样的炎症反应。

慢性炎症则会把它变成问题而不是对损伤的修复。慢性炎症浸润的区域通常激发免疫细胞，扩大免疫反应。它们可以破坏健康组织，把本来应该愈合组织的过程变成了损害。

病毒感染（如SARS病毒，新冠病毒，流感病毒等等）、细菌感染等等所导致的支气管炎、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（慢阻肺，COPD）都有炎症出现。哮喘和慢阻肺的发生是由于气道的慢性炎症。但是二者的作用机制不同。

哮喘导致呼吸道呈现高反应性，堵塞，产生大量黏液和呼吸道壁变形。细胞因子，过敏原，趋化因子，致感染物是主要的刺激因素，它们激活了上皮细胞的信号通路。抗原递呈细胞内吞致敏原，并且传递给未经激活的原始T细胞，通过交联细胞表面的IgE抗体激活浆细胞，以便释放支气管收缩介导因子。

在哮喘时，黏膜纤毛清除功能减弱，黏液分泌增加，导致气道因为黏液而缩窄甚至堵塞，致使肺功能受损。气道黏膜纤毛清除减弱的坏处，是使得营养丰富的黏液里有更多的细菌（流感嗜血杆菌，金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌等等）生长，导致炎症。

所以黏液的及时清除对保持有效的呼吸道通气功能非常重要，黏液清除的改善对很多黏膜障碍性肺病是一个很有前途的治疗策略。

研究证实气管表面的高黏液浓度在引起通气障碍的黏液黏附、气管堵塞等的病理生理中有重要作用。过多的气道黏液本质上是一个强力的气道炎症激发因素，与肺损伤有关。作用机制包括缺氧导致的上皮坏死，吸入过多的过敏原，以及强效的免疫调节效果。

痰液的扫描电子显微镜图片（5000倍）。痰液来自呼吸道炎症，紫色：痰液的组分；红色：细菌；绿色：炎性细胞

慢性呼吸道炎症释放的刺激因素可以导致黏蛋白高分泌，从而导致黏液高浓度淤积。黏蛋白的分泌在正常情况下呈低浓度分泌，受到刺激以后呈现高分泌速度，高分泌速度的主要生理功能是意图清除大的入侵颗粒。这两种分泌速度都受第二信使调节。

发生在黏液里的炎症对人体是有害的，因此需要在适当的时机限制它的继续。这就是炎症的抑制。这是一种平衡，一种激活和抑制的平衡。

2013年Science 杂志封面：用“太极”图案表达炎症的调节

已经知道人体有多种平衡机制：如凝血和溶血的平衡、补体激活和补体激活抑制的平衡、氧化和抗氧化的平衡机制。炎症和抗炎症的平衡也是如此。当一种生理途径对人体细胞产生损害时，人体势必会产生另外一种相对抗的平衡机制，比如炎症也同样如此。

在疾病发生的初期，炎症是为了破坏外来微生物的存活，一旦过程结束，就应该及时终止，否则，如果持续存在的话就会损害正常细胞。但是慢性炎症的存在导致了损害因素一直存在，而终止炎症的因素却并没有起作用。

在正常人，炎症和炎症抑制的平衡应该是存在的，炎症在前，抑制炎症在后。 呼吸道炎症和抗炎作用之间的精巧平衡对肺功能的稳态是非常有必要的。

但是对很多人来说，尤其是老年人和体弱的人，抑制炎症的功能会减弱。这可能涉及到免疫衰老。免疫衰老跟大多数年龄相关疾病有关系，但是具体的因素还不知道。衰老细胞的增多和相应的衰老相关分泌表型可以诱导进一步的炎症，使得炎症不能及时中止。

杜博小知识

一旦受到刺激，比如ATP，乙酰胆碱，组胺等等细胞外兴奋剂的刺激，气道黏蛋白的分泌速度就会增加可达上千倍。

下排左：呼吸道上皮的正常未激活状态；

中：过敏性炎症状态下的黏蛋白（位于细胞内的红色物质）快速产生，但是还没有释放出来；

右：添加ATP后，位于细胞内的黏蛋白会快速释放出来，10分钟后就堵塞了这个呼吸道。

通过用高速摄像显微镜来测定黏蛋白颗粒的消失速度，有人发现在刺激液中添加ATP可以让其呼吸道上皮细胞内的黏蛋白消失速度增加1760倍，消失的黏蛋白自然是进入了呼吸道。

最重要的上皮细胞促分泌素是ATP。呼吸道黏液里低水平ATP的持续存在可以引起持续的分泌活动，导致黏蛋白的稳定释放，形成黏液。

5.黏液炎症的治疗建议

气势汹汹的新冠肺炎显然让全球束手无策，尤其是面对多痰和缺氧这样的症状，只能选择用呼吸机来额外加氧。这是因为病理性的黏液粘度很高，弹性大，非常不容易清除；相对来说，健康黏液粘度要低很多，而且弹性低，不容易引起问题。

因此建议的方法包括以下：

（1） 能够降低黏蛋白从呼吸道上皮的释放；目前还不知道致肺炎病毒是否通过ATP来引起黏蛋白加速释放的。

（2） 如果有一种可以降解黏蛋白的黏性的酶，可以避免黏蛋白过多的淤积在呼吸道，会减轻它所带来的缺氧症状。

（3） 炎症的程度可以通过抗炎治疗来压制，抗炎治疗有治疗CD和哮喘的潜力，但是需要注意，应该避免抑制炎症反应的关键成分，否则反而会让疾病的病情恶化。抗炎治疗的时机非常重要，在早期用激素来抑制炎症反应，反而可能会使病毒扩增倍增，反而不利于控制疾病。

（4） 抗生素治疗，但是它只对细菌有效，对病毒无效，除非有合并感染。

目前的初步治疗实践发现中草药对治疗新冠病毒感染有效果，但是对病理性多痰的治疗还缺乏资料。期待有更多的临床数据在不久以后问世。

本文是一篇初步性的探索，对很多知识还缺乏了解，希望以后能够有更多的科研成果来帮助人们战胜疾病。

特别声明

本文由杜玮南博士撰写，版权属于头条号“为肠之道”。感谢我的大学同学、潍坊市益都中心医院重症医学科庄育田主任的大力协助。庄医生作为山东省医疗代表团的成员之一参与了湖北省黄冈市的新冠肺炎抗疫运动，最近刚刚顺利回归，已经平安度过了为期两个星期的隔离。特此致谢。