有创导管是什么原因(气管插管为什么是有创)

多重耐药（MDR）病原体流行率的增加，引起了全世界的极大关注[1]。我国的一项研究显示，MDR菌感染是院内感染患者死亡的独立危险因素[2]。耐药菌交叉传播在医疗环境中很常见，并且有些耐药菌感染临床几乎没有有效的治疗方案[3]。肺炎克雷伯菌是最常见的碳青霉烯酶的生产者，此酶能分解包含碳青霉烯类在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物，进而赋予细菌对这些药物的耐药性[4]。产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）是目前最重要的医院病原体之一，其暴发已在美国、希腊、法国等多个国家报道过，并在国际上传播[5]。我国学者在2004年至2015年对重症加强治疗病房（ICU）腹水培养阳性患者研究发现，革兰阴性（G-）菌所占比例逐年升高，肠杆菌为主要致病菌，其中肺炎克雷伯菌分离率（10.3%）排在第3位，仅次于大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌[6]；另一项为期8年的研究显示，在557株各类致病菌标本中G-杆菌肺炎克雷伯菌有类似的分离率[7]。近年来，我国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率呈明显上升趋势[8]。虽然肺炎克雷伯菌对临床上常用抗菌药物的耐药率均低于50%，但KPC-Kp对常用抗菌药物表现出高达70%的耐药性，仅对阿米卡星、替加环素和多黏菌素保持较低的耐药率[9,10]。而针对KPC-Kp的新的抗微生物制剂依然缺乏，这表明为了抑制KPC-Kp的产生和在患者间的传播，我们需要强化对感染预防程序和抗微生物管理计划的遵守[11]。现就KPC-Kp定植或感染的高危因素、预防措施及治疗进展进行综述，为临床防治提供一定参考。

1　KPC-Kp定植或感染的高危因素

1.1　KPC-Kp定植的高危因素：

在一项为期22个月的前瞻性观察性研究中，Papadimitriou-Olivgeris等[12]评估了405例患者的KPC-Kp肠道定植情况。结果显示，先前住过ICU、先前住院时间、先前使用碳青霉烯和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、慢性阻塞性肺疾病（COPD）是患者入ICU时定植阳性的相关因素；入ICU前的住院时间、合并症数量和应用抗菌药物数量是先前在普通病房住院患者定植阳性的高危因素。另一项针对226例ICU患者KPC-Kp肠道定植的前瞻性观察性研究显示，高达72.6%的患者在ICU住院期间发现KPC-Kp定植，并且强调，除了常见的ICU因素外（如气管切开术、有创导管数量等），感染控制相关问题也很重要，如病床先前的使用者和附近床位患者是否存在KPC-Kp定植[13]。

为鉴定住院患者是否携带KPC-Kp，在对意大利5家医院的回顾性多中心病例对照研究中，Tumbarello等[14]对657例（426例感染）成人住院患者研究发现，最近入住ICU、留置导尿管或中心静脉置管（CVC）和（或）外科引流、近期住院≥2次、血液癌症、近期使用氟喹诺酮和（或）碳青霉烯治疗是KPC-Kp定植的高危因素。而当细菌发生共同定植时，Papadimitriou-Olivgeris等[15]发现，患者入院后KPC-Kp和耐万古霉素肠球菌（VRE）的共同定植与并发症的数量、使用的抗菌药物和先前KPC-Kp感染等因素相关。VRE定植是入院后KPC-Kp感染的危险因素，并且MDR病原体的定植会促进另一种病原体的定植。

综上研究结果我们认为，减少有创操作，做好隔离，及时控制并发症，根据患者情况清除已有其他定植菌，合理选择敏感抗菌药物的种类和疗程而非为了达到全面覆盖滥用抗菌药物，在控制病情的情况下尽量缩短患者的住院时间，可能是预防KPC-Kp定植的有效措施。

1.2　KPC-Kp感染的高危因素：

为评估KPC-Kp感染的高危因素，Tuon等[16]在一项病例对照研究中分析了85例住院患者，多变量分析显示：年龄、机械通气和住院期间氟喹诺酮的暴露是KPC-Kp菌血症患者的独立高危因素。同时，Tumbarello等[14]也强调了氟喹诺酮的暴露是KPC-Kp感染患者的独立高危因素。Papadimitriou-Olivgeris等[17]发现，接受过氨基糖苷类、在3 d后插入侵入性导管的数量和气管造口术是KPC-Kp引起血流感染的高危因素。

在一项多中心病例对照研究中，Giacobbe等[18]通过对142例耐黏菌素（ColR）KPC-Kp血流感染患者与284例无KPC-Kp感染患者对比发现，之前接受过黏菌素治疗、有KPC-Kp定植史、查尔森评分≥3分、住院≥3次和中性粒细胞减少症为ColR KPC-Kp血流感染患者的高危因素。为研究KPC-Kp导致的呼吸机相关性肺炎（VAP），Sbrana等[19]在一项研究中发现，KPC-Kp定植前存在非KPC-Kp病原体导致的感染和较长时间的抗菌药物治疗，以及在发生定植后有较长时间抗菌药物治疗是KPC-Kp VAP感染的独立危险因素；同时研究者指出，使用阿莫西林/克拉维酸预防性治疗（<48 h）可降低KPC-Kp VAP的发生风险。

以上研究强调了KPC-Kp感染高危因素中用药史的重要性，使用过氟喹诺酮、碳青霉烯、黏菌素或其他抗菌药物治疗均为独立的高危因素。类似于定植的高危因素，有创操作、并发症数量、住院频率等均为感染的高危因素，如合并糖尿病的细菌性肝脓肿患者肺炎克雷伯菌感染比例显著高于非糖尿病患者[20]。同时，需要引起注意的是，中性粒细胞减少症也是KPC-Kp感染的高危因素[21]。另外，关于阿莫西林克拉维酸预防性治疗的作用，2016年中国专家对β-内酰胺类抗菌药物/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用的共识提出了类似的观点[21]。

此外，2015年美国疾病预防控制中心提出的\"耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）控制指南\"也强调了控制CRE定植或感染应注意的一些措施，而KPC-Kp是CRE中最主要的细菌之一，这些措施包括：① 确保医务人员手卫生；② 注意CRE患者的接触防护；③ 加强医护人员对CRE的防护教育；④ 将有创操作最少化；⑤ 微生物实验室应及时告知相关部门CRE结果；⑥ 加强医院间对CRE患者的信息沟通和识别；⑦ 合理应用治疗CRE患者的抗菌药物；⑧ 保持环境清洁；⑨ 建议对CRE患者进行单间隔离治疗；⑩ 收集患者的粪便、直肠或肛周拭子等筛查CRE；积极监测从CRE高发区转入的患者；对高风险区或有高危因素的患者使用洗必泰擦浴来预防CRE感染。

2　治　疗

由于KPC-Kp引起感染的最佳治疗方法是不确定的，并且抗菌药物的选择有限，KPC-Kp对一些重要的抗菌药物种类（如β-内酰胺类、氟喹诺酮类等）大多耐药，因此，一些抗菌药物，如黏菌素、替加环素、磷霉素以及部分敏感的氨基糖苷类，便是最后的救治药物。

2.1　黏菌素：

黏菌素是治疗严重KPC-Kp感染联合用药的关键部分[22]。自从KPC-Kp全球传播以来，意大利[22]、美国[23]等许多国家都报道了KPC-Kp对黏菌素出现耐药现象，但中国尚未见到报道。一项多中心病例对照研究显示，在4.5年的研究期间，KPC-Kp血液分离株中黏菌素耐药性的增长超过3倍，并且由于ColR KPC-Kp血流感染引起的30 d病死率约为51%[18]。这表明黏菌素的使用需要严格掌握适应证合理使用，以减少KPC-Kp在流行区中黏菌素耐药性的扩散。我国一项基于蒙特卡罗模拟的体外研究显示，为达到较好的黏菌素疗效并保障药物安全性，应根据细菌的药敏试验和患者的肾脏代谢水平，同时监测其药物浓度来使用[24]。

美国传染病学会和美国胸科学会在2016年提出的成人医院获得性肺炎（HAP）和VAP的管理指南指出，对于耐碳青霉烯病原体导致的HAP/VAP感染患者，若该病原体仅对多黏菌素敏感，则推荐静脉内使用多黏菌素，并且建议辅助吸入黏菌素。在一项体外抗菌药物实验中，Gaibani等[25]发现黏菌素+利福平或者黏菌素+利福平+替加环素的组合表现出对ColR KPC-Kp菌株的协同作用。黏菌素有较强的抑菌作用，但易快速产生耐药，当联用碳青霉烯、替加环素、利福平时则有较好的协同作用，并可限制其耐药的发生。

2.2　替加环素：

替加环素为甘氨酰环素类抗菌药，其通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化转运RNA（tRNA）分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成[26]。随着在临床上使用替加环素治疗KPC-Kp频率的增加，其耐药性也随之增加[27,28]。在荷兰，所有KPC-Kp分离株均表现出对替加环素的敏感性降低[27]。2004年至2010年，在希腊三级医院中，11.3%（34/301）的产KPC分离株对替加环素具有耐药性[28]。

一项关于替加环素治疗CRE（主要为KPC-Kp）的Meta分析显示[29]，CRE感染的最常见表现是菌血症，其次是尿路感染和医源性肺炎，使用替加环素治疗CRE感染属于非适应证型用药；但是，以替加环素为基础的联合方案组30 d病死率显著低于单一治疗组或对照组，并且三联可能优于二联，高剂量可能优于低剂量。替加环素与黏菌素、碳青霉烯或氨基糖苷类为最常见的组合方案，但是哪种联合方案更优仍有待进一步研究。

2.3　磷霉素：

磷霉素是一种广谱抗菌药物，通过灭活尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-3-烯醇式丙酮酸转移酶（即MurA）抑制细菌细胞壁生成[30]。磷霉素已应用于KPC-Kp的治疗，但有研究显示，在使用率较高的国家已观察到磷霉素的高耐药率[31]。而从中国12家医院收集的278个KPC-Kp样本中只观察到39.2%的磷霉素敏感率[32]。

有关磷霉素治疗KPC-Kp的体外实验显示，磷霉素与美罗培南有65%的协同作用，与黏菌素有12%的协同作用，而与庆大霉素未见明显的协同作用，但研究中任何组合的灭菌效力均优于单一使用磷霉素[33]。临床上，已有使用磷霉素治疗由KPC-Kp引起的泌尿道感染的成功案例[34]。在美国，磷霉素只有口服制剂被食品与药物管理局（FDA）批准，而静脉内制剂用于治疗复杂泌尿道感染安全性和有效性的研究目前正处于3期临床试验中。静脉内磷霉素制剂可穿透到多个组织中，包括肺[35]、骨[36]、软组织[36]等，因此，磷霉素治疗这些部位严重KPC-Kp感染是一种颇具吸引力的疗法，尽管使用磷霉素治疗KPC-Kp感染的临床有效性数据非常有限。

2.4　氨基糖苷类及其他药物：

KPC-Kp有时仍对几种氨基糖苷类如庆大霉素敏感[37]。氨基糖苷类可单独使用或联合治疗以控制KPC-Kp感染。2015年的一项研究显示，庆大霉素单一疗法或与替加环素联合治疗可降低由ST512型肺炎克雷伯菌克隆产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-3（KPC-3）、SHV-11型β-内酰胺酶（SHV-11）或TEM-1型β-内酰胺酶（TEM-1）引起的脓毒症病死率[38]。由于KPC-Kp通常对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药，但是有些KPC-Kp对替莫西林敏感，特别是在下尿路感染的情况下[39]。在治疗困难的情况下，高剂量美罗培南和另一种高剂量碳青霉烯延长输液时间的联合双重碳青霉烯方案可能会是潜在的选择[40]。

控制KPC-Kp感染，\"新武器\"总是不可或缺的。新型的含丝氨酸β-内酰胺酶的强效抑制剂如MK7655和阿维巴坦，对KPC-Kp感染有效[41]。针对同时具有超广谱β-内酰胺酶、AmpC型β-内酰胺酶（AmpCs）和KPC-2的病原体，阿维巴坦和头孢他啶的联合治疗有显著协同效应[42]。Plazomicin（一种新的氨基糖苷类抗菌药物）也对KPC-Kp有着显著的抑制作用[41]。体外研究显示，当Plazomicin与美罗培南、黏菌素或磷霉素组合时，对抑制产碳青霉烯酶的肠杆菌科分离株具有协同作用[43]。新药物具有较高的治疗潜力，使它在临床应用得到广泛关注，但其应用于人体后的真正疗效仍有待进一步研究。

2.5　联合治疗：

为了实现灭菌最大化和细菌耐药最小化，常推荐使用联合治疗。Sbrana等[44]在治疗KPC-Kp感染时达到了92%的临床反应率，他们使用的是个体化碳青霉烯节约方案，包括替加环素、黏菌素、磷霉素和庆大霉素的1种、2种或3种药物联合。另有研究显示，包含了碳青霉烯的联合治疗方案（如与替加环素、黏菌素或美罗培南的组合），在治疗KPC-Kp（包括黏菌素耐药菌株）感染时也体现了很强的疗效[45,46,47]。

然而也有研究显示联合治疗并不优于单一治疗[48,49]。联合治疗也有其受限制的地方，如黏菌素+多利培南+厄他培南的三联组合仅在具有OmpK35和OmpK36孔蛋白高水平表达的分离株中有效[47]。因此我们还需要对联合治疗进行更广泛而深入的研究。

2.6　治疗相关问题：

通过分析抗菌药物的进展我们发现，KPC-Kp引起感染的部位、严重程度以及对药物的敏感性均会影响其治疗方案。一些由KPC-Kp引起的单一感染，若有一定敏感性，可尝试用氨基糖苷类或替莫西林治疗。对由KPC-Kp引起的严重感染，大多数抗菌药物单独使用难以达到满意疗效时，建议使用联合抗菌治疗，但最佳组合并不确定。阿维巴坦联合头孢他啶可作为联合方案的备选之一，但临床应用经验有限。对于最严重的感染，推荐基于黏菌素或碳青霉烯的联合治疗方案，在有相应临床适应证时，替加环素可以参与组成方案。然而联合治疗也可能存在相应的风险，因此，需要更为广泛而精确的体内随机对照研究来评估联合治疗的效果。

3　结　语

从全球范围看，KPC-Kp有迅速增多趋势，其防治面临着空前的考验。从预防角度应尽量做到规避其高危因素，如做到患者之间的隔离、及时控制并发症、改善患者基本情况、控制其他定植菌、减少有创操作、减少住院时间和频率、合理选择抗菌药物的种类且缩短疗程等，并对特定患者适当给予药物预防治疗。对于多数已经感染的严重患者，仍推荐使用以联合治疗为主的方案，并且推荐基于黏菌素或碳青霉烯的联合治疗方案。同时，我们需要更多的研究来探索KPC-Kp的高危因素、改进预防措施和完善治疗策略，以解决KPC-Kp感染或定植的难题。

（此文为转载）