呼出气一氧化氮过高是什么原因(呼出气一氧化氮偏高)

引用本文：曾子航, 李荷蕊, 戴中上, 陈燕. 呼出气一氧化氮分析在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2019, 11(1): 30-35.

作者单位：中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科

基金项目：国家自然科学基金项目（81873410）

下载链接：

http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2830.shtml

相关阅读（点击查看）：

2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读

陈亚红教授执行主编：慢阻肺重点号专题

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种以进行性气流受限为特征，可预防和治疗的疾病[1]。患者最终会出现严重的呼吸困难，对其生活质量和健康均产生巨大影响。由于危险因素持续存在以及社会人口老龄化进程的加剧，慢阻肺的患病率、致残率及死亡率逐年攀升[2]，预计至2030年，慢阻肺将成为世界第三大致死疾病。现今我国慢阻肺的患病人数约1亿，40岁以上人群慢阻肺的患病率高达13.7%[3]，已成为与高血压、糖尿病\"等量齐观\"的慢性病。因此，早期诊断并采取恰当的治疗措施对于防治慢阻肺极其重要。然而，现阶段用于评估和监测慢阻肺的生物标志物，尚不能针对其潜在的病理生理机制[4]。有学者认为慢阻肺是一种异质性疾病[5]，可能需要多种生物标志物来反映其不同的发病机制[6]。呼出气一氧化氮（FeNO）已被广泛用于支气管哮喘的辅助诊断，然而其在慢阻肺中的应用并不多见，且研究结果不一。本文将针对FeNO参数在慢阻肺中的研究进展作一综述，旨在明确其临床应用价值，确定未来研究方向。

1.1　一氧化氮合酶与慢阻肺　内源性NO是由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）产生的气体信号分子。早期研究发现，人和动物气道中的NO呈高浓度状态[7]，经口测量的FeNO主要来源于下呼吸道，由NOS催化底物左旋精氨酸而生成[8]。NOS有3种同工酶，分别为神经型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）及内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）。三者在呼吸系统各部位的表达有所差异，病理生理作用也不完全相同。iNOS一般不直接表达，多由炎症和感染刺激诱发[8]。哮喘患者FeNO的增加被认为源于气道上皮细胞和巨噬细胞中iNOS表达上调，且研究证实吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）治疗后可抑制其表达[9]。慢阻肺患者周围肺组织和小气道中iNOS的表达也增加[10]，但大剂量激素对其FeNO浓度并无影响，且iNOS选择性抑制剂可降低哮喘患者甚至正常人的FeNO水平，但对慢阻肺患者的影响较小[11]，这表明慢阻肺患者外周NO增加可能不仅仅来源于iNOS。此外，还有证据表明，氧化应激可引起慢阻肺患者周围肺组织中nNOS表达增加[12]。因此，慢阻肺患者FeNO增加可能是nNOS和iNOS共同作用的结果。

1.2　构建双室模型获取更多NO信息　FeNO有望成为辅助诊断及评估气道炎症的生物标志物之一，但目前仅被推荐用于部分哮喘患者[13]。由于不同肺部疾病患者的NO代谢水平不同，所以单一流速下的FeNO水平并不能反映肺内NO的产生情况。同时，外周肺中NO浓度很难直接测量，而通过模拟NO在肺内的气体交换，构建肺NO动力学模型，可以获取更多信息[14,15]。

最常用的肺NO气体交换模型为双室模型[16]。双室模型包括气道室和肺泡室两部分，气道室用以表示肺内各种级别的传导性气道，而肺泡室则代表呼吸性细支气管和肺泡等呼吸交换区的小气道[16]。肺泡腔内的NO随着呼气排泄经过支气管树时与支气管的NO共同形成气道室的一氧化氮通量（JawNO），最终通过口腔测得的NO浓度即为FeNO，当呼气流速为50 ml/s时写作FeNO50[17]。由于肺泡/小气道NO浓度（CANO）很低，JawNO主要取决于支气管壁NO浓度（CawNO）和支气管壁NO向气道扩散的能力（DawNO）。后两者的改变均会导致FeNO和JawNO增加，而ICS治疗后可使CawNO减少，DawNO却不受激素的影响，因此，CawNO和DawNO可以更敏感地反映病情变化[18]。为了方便未来研究与应用，2017年欧洲呼吸学会颁布的肺部呼出生物标志物技术标准[17]对NO动力学模型中的参数进行了明确定义。采用双室模型评估传导气道和气体交换区的NO浓度，为哮喘以外疾病FeNO的测量提供了新的见解。

基于双室模型可以获得更多的FeNO参数，在挖掘这些参数的临床意义前需要明确可能存在的影响因素。大量研究已证实，吸烟可以降低FeNO水平，其降低的程度取决于每日香烟摄入量，且戒烟后FeNO水平会上升[19-24]，这在一定程度上限制了FeNO在慢阻肺中的应用。Högman等[25]研究利用双室模型发现吸烟仅会降低CawNO但不影响CANO，这一结果随后得到了其他研究的证实[11,26]。也有研究探索ICS或全身使用糖皮质激素（GCS）包括口服或静脉注射对FeNO测量的影响[19,27-32]。考虑ICS可能仅作用于iNOS表达增加的支气管黏膜，Lehtimaki等[33]分别测量了40例慢阻肺患者吸入氟替卡松500 μg、每日2次，4周前后的支气管NO水平和肺泡NO水平，结果显示，ICS仅降低FENO50和JawNO而不影响CANO。Short等[34]研究发现，16例慢阻肺患者每日口服泼尼松龙25 mg，连续服用1周后，GCS治疗也仅使患者FeNO和JawNO降低，不影响CANO。Gelb等[35]则使用ICS联合长效β2受体激动剂（long-acting β2-agonist，LABA）设计了一项随机单盲交叉对照研究，发现增加ICS/LABA中ICS的剂量也仅能使FeNO和JawNO降低。因此，当前证据支持激素会影响支气管NO浓度，而产生分歧的原因可能是部分研究未区分支气管和肺泡NO。此外，Santus等[36]利用随机双盲交叉对照研究探索了LABA对慢阻肺患者肺泡NO浓度的影响，研究纳入了45例慢阻肺患者，经药物洗脱3 d后随机予以福莫特罗12 μg或沙美特罗50 μg，然后在30、60、180 min后测量CANO，再次洗脱后交换药物并测量，结果显示福莫特罗和沙美特罗均会降低慢阻肺患者的CANO（180 min后分别较基线下降35.2%和24.9%）。还有一些研究分别报道了年龄[30,37]、寒冷天气[38]、病毒感染[38]、运动[39]（6 min步行试验）、碳酸氢钠冲洗口腔[40]等因素也会影响慢阻肺患者的FeNO水平。还应注意的是，来自不同制造商的化学发光法分析仪和电化学监测装置不能互换使用，因为FeNO参数会因为设备不同而有所差异[41]。因此，在研究期间和临床实践中要注意影响因素会干扰对FeNO参数的正确解读。

上述研究证实了许多因素对FeNO参数的影响，但仍缺乏充分的证据，我们无法就具体因素提出明确建议。但在慢阻肺患者接受FeNO检测前，应避免吸烟、碳酸氢钠冲洗口腔及剧烈运动。对于可耐受的患者，可暂时停用ICS、GCS及LABA。如果患者为急性呼吸道感染，FeNO检测应推迟。

3.1　FeNO参数有利于鉴别诊断稳定期慢阻肺大量研究探索了慢阻肺患者的FeNO水平。一项荟萃分析纳入了24例研究以定量评估慢阻肺患者的FeNO水平，结果显示急性加重期与稳定期慢阻肺患者的FeNO水平均较健康对照者轻度增高[42]。由于慢阻肺患者的CANO不受吸烟影响，一些研究对比了稳定期慢阻肺患者和健康人群的CANO，大部分研究都提示稳定期慢阻肺患者的CANO较健康人群增高[11,25,43-45]。仅Roy等[26,46]的研究报道了稳定期慢阻肺患者的CANO与健康对照者相比无明显差别。目前还没有研究评估区分慢阻肺和健康受试者的FeNO参数的最佳界值。哮喘-慢阻肺重叠（asthma and COPD overlap，ACO）患者的FeNO水平较单纯慢阻肺患者更高。研究显示，FeNO可用于鉴别诊断ACO和慢阻肺，分别将23、19、22.5、29 ppb作为最佳界值时，其灵敏度分别为73%、68%、70%、80%，特异度分别为68.2%、75%、75%、73%，ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.74、0.79、0.78、0.85[32,47-49]。然而，Goto等[50]研究显示，虽然ACO患者FeNO水平较高，但最佳界值下AUC仅为0.63，还不足以区分ACO和慢阻肺。上述研究中对于ACO的定义各有不同，即使FeNO对于鉴别慢阻肺和ACO有一定作用，但规范ACO的定义是评估FeNO能否有效区分ACO和慢阻肺的前提。

CANO不受吸烟的影响，其在慢阻肺人群中较FeNO具有更好的应用性。Williamson等[43]研究比较了健康志愿者、轻至中度哮喘、重度哮喘及稳定期慢阻肺患者之间的FeNO、CANO及JawNO，发现稳定期慢阻肺组患者的CANO高于其他三组，而JawNO和FeNO均低于重度哮喘组，但与轻至中度哮喘组比较无明显差异。Alcazar-Navarrete等[51]对慢阻肺和ACO患者的FeNO参数进行了对比分析，将73例确诊为慢阻肺的患者依据血嗜酸性粒细胞水平分为ACO组和单纯慢阻肺组，结果显示，血嗜酸性粒细胞计数≥ 300/μl或血嗜酸性细胞≥ 2%的慢阻肺患者CANO更高。由于目前尚无研究探索慢阻肺、哮喘及ACO三者之间的关系，CANO在鉴别诊断慢阻肺及其他气道疾病中的作用仍需进一步明确。

3.2　FeNO参数与慢阻肺急性加重的关系　FeNO水平与慢阻肺患者急性加重的关系仍存在一定争议。多数研究显示，FeNO水平高的慢阻肺患者急性加重的频率更高[21,30,52]。然而，一项为期3年的随访研究以FeNO ＞ 27 ppb为界，将慢阻肺患者分为高FeNO组和低FeNO组，结果显示低FeNO组患者的急性加重频率、痰培养阳性次数、住院频次及时长均大于高FeNO组。也有研究表明FeNO水平与慢阻肺急性加重频次之间并无关联性[39,54]。导致这些研究产生矛盾的原因可能是由于FeNO并不能精准体现慢阻肺慢性气流受限的本质（FeNO水平增高带来的急性加重的风险是因中央支气管中Th2炎症而引起，但慢阻肺的本质是小气道疾病和肺实质破坏的结果）。因此，Lázár等[55]研究利用扩展的NO分析来计算和比较稳定期和急性加重期慢阻肺患者的肺泡和支气管NO水平，发现CANO在慢阻肺稳定期和急性加重期没有差别，但JawNO在慢阻肺急性加重期更高。

3.3　FeNO参数有别于肺功能检测　第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）是目前反映慢阻肺患者气流受限程度最好的客观指标。大量研究表明慢阻肺患者FeNO水平与肺功能并无明显关联[21,28,29,37,39,46,49]，可能有部分关系仍有待探究，其他FeNO参数与肺功能之间相关性的研究也存在分歧。Brindicci等[11,43]研究发现CANO与FEV1呈负相关，而Hirano等研究[44,46,51]并未得出相似的结论，他们认为CANO与FEV1没有相关性。因此FeNO参数也许能为评估慢阻肺病程进展提供新视角。

3.4　FeNO参数与炎症标志物相关　大量证据支持痰嗜酸性粒细胞百分比与慢阻肺患者FeNO水平存在相关性。其中3项研究评估了FeNO判定痰嗜酸性粒细胞百分比增高的最佳界值，但由于各项研究选取的界值不同，对痰嗜酸性粒细胞百分比增高的定义也不同，所以对于研究展现的评估效果参差不齐[56-58]。其中Soter等[58]研究中FeNO反映治疗前后痰嗜酸性粒细胞变化情况的效果最好，当以FeNO＝ 19 ppb为切点时，痰嗜酸性粒细胞百分比＞3%时，灵敏度为90%，特异度为74%，AUC为0.89。然而，FeNO与血嗜酸性粒细胞的相关性争议较多，Tilemann等[23,37]的研究支持血嗜酸性粒细胞与FeNO相关，但Gao等[57,59]的研究则与之相反。一些研究也报道了血清IgE与FeNO有很好的相关性[23,27,56,60]，但仍需进一步探索。Lázár等[55]的研究也发现了血嗜酸性粒细胞与慢阻肺患者CANO相关，但其具体机制尚不清楚，仍需进一步研究论证。综上，虽然慢阻肺患者的FeNO水平与痰嗜酸性粒细胞百分比和血清IgE水平之间存在正相关关系，但缺乏统一的最佳临界值，且其与血嗜酸性粒细胞之间的关系尚且不明确。

3.5　FeNO参数可能预测治疗效果　大部分研究显示ICS治疗可以降低FeNO水平，因此FeNO可以预测ICS的疗效，且治疗前FeNO水平较高的慢阻肺患者对药物治疗（ICS/GCS有或没有支气管扩张剂）反应较好[19,28,58,61]。由于不同的研究使用了不同的FeNO界值来评估治疗反应（26.8 ～ 35 ppb），目前仍不清楚是否可以使用FeNO以及哪个临界值预测ICS的疗效最佳。所以，仍需要进行设计良好的纵向研究，以确定FeNO能否较准确地反映气道炎症，以便在治疗决策中使用。前文提及ICS治疗、在原有治疗基础上增加ICS用量或采用GCS，均只能降低FeNO或JawNO水平，并不能降低CANO。Santus等[36]的研究显示短期内使用LABA后慢阻肺患者CANO明显下降，提示后续可从支气管扩张剂疗效方面探索其作用。

尽管FeNO检测在临床上的意义仍不够确切，但现阶段的研究显示FeNO确实能很好地反映慢阻肺患者气道炎症的情况，同时大量研究也证实CANO在慢阻肺患者中增高，但仍需进行大规模的临床研究验证，特别是对现有研究没有涉及或仅有少量研究涉及的因素进行深入探索。未来研究的重点在于确定FeNO参数在慢阻肺诊疗中的意义，明确其是否可以成为协助慢阻肺鉴别诊断或疗效评估的标志物。

参考文献（略）