尿胆酸高是什么原因(胆尿酸高是怎么回事)

先天性胆汁酸合成障碍(CBAS)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，因胆汁酸合成过程中酶缺陷导致，占所有胆汁淤积性疾病的2.1%,占婴儿胆汁淤积性疾病的1%~2%，根据胆汁酸生成的机制，其酶缺陷主要可分为固醇核环结构修饰酶缺陷、侧链修饰作用酶缺陷、胆汁酸酰化作用酶缺陷 3 大类，又根据不同酶的缺陷分为不同亚型。其中，固醇核环结构修饰作用中酶的缺陷表现为进行性胆汁淤积性肝病，疾病包括 3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶缺陷(临床表型成为 CBAS-1)、δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷(临床表型为 CBAS-2)、氧固醇 7α-羟化酶缺陷(临床表型为 CBAS-3)。、

胆汁酸合成有两种途径:经典途径(又称中性途径)和替代途径(又称酸性途径)。经典途径合成胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)。胆固醇在内质网胆固醇 7α-羟化酶(CYP7A1) 的催化下，生成 7α-羟胆固醇。7α-羟胆固醇在内质网 12α-羟化酶(CYP8B1)的催化下生成 7α，12α-二羟-4-胆固烯-3-酮。后者经还原在固醇 27-羟化酶(CYP27)的催化下，逐步生成 3α，7α，12α-三羟-5β-胆烷酸(THCA)。后者再经侧链氧化生成胆酸。7α-羟胆固醇也可不经 12α-生成 5β-胆固烷-3α，7α，12α-三醇。5β-胆固烷-3α，7α，12α-三醇在线粒羟化后生成鹅脱氧胆酸。替代途径中胆固醇在固醇 27-羟化酶(CYP27A1)和氧固醇 7α-羟化酶(CYP7B1)等的作用下，最终生成鹅脱氧胆酸。该途径约占正常人体胆汁酸合成的10%。但对于有肝脏疾病的患者来讲，则可能是主要的胆汁酸合成途径。

在胆固醇转变成胆汁酸的过程中，即在固醇核修饰，侧链修饰和胆汁酸酰化过程中，目前已发现数个酶缺陷可引起相关性疾病，即 3β-羟基-C 27 -类固醇脱氢酶/异构酶(HSD3B7)，4 -3- 氧代类固醇5β-还原酶 ( AKR1D1 )，氧固醇 7α-羟化酶(CYP7B1)，α-甲基丙烯 CoA 消旋酶(AMACR)，固醇 27-羟化酶(CYP7A1)，12α-羟化酶缺陷等。

先天性胆汁酸合成障碍的症状和体征通常首发于新生儿或婴儿时期,也可成年期发病,但病情较轻。本病最早出现的症状常常是黄疸,伴有发育迟缓，脂肪泻等。随着病情的发展,胆性肝病逐渐加重,出现肝脏肿大,甚至肝硬化、肝功能竭,脾脏也可能肿大。

由于吸收脂溶性维生素障碍,会导致各种溶性维生素缺乏的相应症状:与维生素A缺乏相关的视力问题;维生素D缺乏导致的佝偻病,骨软化;与维生素E缺乏相关的发育迟缓；维生素K缺乏相关的凝血功能异常,表现为易出血和皮肤斑等,有些病还会出现进行性神经疾病,如果治疗不及时,在儿童时期就会出现肝硬化、门静脉高压,最终导致肝功能衰竭,甚至死亡。与普通不同的是,胆汁酸合成障碍患儿的血总酸浓度降低。

由于缺陷的酶不同,临床表现也有所不同：

（1）3β-羟基-C 27 -类固醇脱氢酶/异构酶(HSD3B7)缺乏：发病年龄不定，从 3 个月到 14 岁不等，多数在 3 岁以前发病，临床上主要以黄疸、肝脾肿大、脂肪泻为主要表现，年龄相对较大的患儿主要表现为佝偻病、生长发育迟缓，伴或不伴皮肤瘙痒。

（2）△ 4 -3-氧代类固醇 5β-还原酶(AKR1D1)缺乏：一般在新生儿期就出现严重的胆汁淤积症和肝衰竭。表现为黄疸显著、黑尿、白陶土或浅黄色粪便伴脂肪泻，生长发育障碍，佝偻病，肝脾肿大及凝血功能障碍，不伴皮肤瘙痒。

（3）氧固醇 7α-羟化酶(CYP7B1)缺乏：在新生儿期表现为严重的胆汁淤积，进行性加重，肝脾肿大，不伴皮肤瘙痒，大便色淡，有的存在凝血功能障碍。

（4）α-甲基丙烯 CoA 消旋酶(AMACR)缺乏：新生儿期即可出现脂溶性维生素

25-羟维生素D和维生素E缺乏，血便，和轻度胆汁淤积性肝病。

（5）固醇 27-羟化酶(CYP7A1)缺乏：固醇 27-羟化酶(CYP7A1)缺乏引起的疾病又称为脑腱 型黄瘤病。脑腱黄瘤病通常在20岁或30岁出现症状，儿童期很少发病以神经症状为主。临床表现为进行性神经功能紊乱，痴呆，共济失调，白内障，以及脑和肌腱部出现黄瘤样病变，脂类吸收不良。双侧幼年性白内障和慢性腹泻，可能是该病的早期临床表现。

（1）基因检测
基因测序检查可发现合成胆汁酸过程中某种酶的DNA序列有不同程度的突变,包括点突变、小片段插入、缺失等,为诊断和分型提供依据

（2）其他实验室检查
其他实验室检查包括肝功能检查、尿胆汁酸测定,胆汁酸成分分析等,肝功能检查显示血红素升高，转氨酶异常:尿快原子轰击质谱法(FAB-MS)显示胆汁酸升高气相色质联用仪(GCs)可分出胆汁酸的成分

（3）影像学检查
影像学检查主要是腹部超声,可发现肝、胆囊、脾有不同程度的肿大。

（4）肝穿刺活检
肝穿刺活检可见肝巨细胞样变和类症性改变,胆汁淤积,部分有胆管紊乱或胆管增生,肝纤维化等。

1.药物治疗：口服初级未结合胆汁酸

2.手术治疗：口服治疗不佳或重症患者可考虑肝移植。

3.个体化治疗：

（1）3β-羟基-C 27 -类固醇脱氢酶/异构酶(HSD3B7)缺乏：口服鹅去氧胆酸和胆酸，可以使临床和生化指标得到显著改善，肝功能恢复正常，黄疸消退，肝组织病理结构改善。一方面提供了人体必需的初级胆汁酸，同时可以通过负反馈下调体内异常胆汁酸合成。同时给以脂溶性维生素等对症支持治疗。

（2）4 -3-氧代类固醇 5β-还原酶(AKR1D1)缺乏：在肝脏还没有显著损害时，用初级胆汁酸治疗，大部分病人的临床表现和生化可有显著改善，黄疸消退，肝功能趋向正常。使用鹅脱氧胆酸和胆酸效果优于熊去氧胆酸。早期诊断和胆汁酸治疗的患儿肝组织学有明显改善。

（3）氧固醇 7α-羟化酶(CYP7B1)缺乏：给予熊脱氧胆酸、胆酸治疗或者肝移植。

（4）α-甲基丙烯 CoA 消旋酶(AMACR)缺乏：一旦明确为 α-甲基丙烯-CoA 消旋酶缺乏引起的先天性胆汁酸合成障碍，给予初级胆汁酸和脂溶性维生素治疗，患儿反应良好;同时限制饮食中植醇的摄入，减少体内支链脂肪酸蓄积对神经系统和肝脏的进一步损害。

（5）固醇 27-羟化酶(CYP7A1)缺乏：早期诊断脑腱黄瘤病并给予有效治疗，防止胆固醇和胆烷醇长期沉积于组织中，造成神经系统和心血管系统的不可逆损害。鹅脱氧胆酸能降低血浆中的胆烷醇，降低尿胆汁醇的排泄。胆酸和脱氧胆酸也可以降低血浆中的胆固醇，熊去氧胆酸则不起作用。因 HMG-CoA 还原酶抑制剂能有效抑制内源性胆固醇合成，联合利用能达到更好的效果。随着生化指标趋向正常，患者的临床症状也逐步改善。

目前看来，多数先天性胆汁酸合成障碍引起的疾病，如果在生命早期明确酶缺陷的诊断，并给予恰当的治疗，预后比较好。如果诊断时已发生严重的肝功能损害，常需接受肝移植治疗，甚至因肝衰竭而死亡。因此，对于这些罕见病人来说，早期发现并且及时诊断是非常重要的，可以让患者及早减轻痛苦的折磨，并且可以通过运用基因检测手段并且指导孕育后代，为健康保驾护航。

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