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伴t(8;21)的急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，中高危t(8;21) AML患者可以从异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中获益。KIT突变是目前唯一公认的伴t(8;21) AML预后不良指标，KIT突变t(8;21) AML患者的预后较差，复发率较高。近日，《Leukemia & Lymphoma》报道了首例阿伐替尼成功治疗伴t(8;21)和KIT突变AML allo-HSCT复发的病例1。
值此之际，特邀薛松医生对此病例进行详细解读，苏州大学附属第一医院陈苏宁教授进行点评分享。
薛松 主治医师
中国抗癌协会血液学转化医学委员会青年委员
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会委员
急性髓系白血病（AML）是具有很强异质性的血液系统恶性肿瘤，尽管近几十年来治疗取得了极大进展，包括分子靶向治疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但AML患者的长期生存率仍然只有25%左右。具有不同细胞生物学/分子生物学背景的AML在预后方面差异明显，具有t(8;21)/AML1-ETO融合基因的AML，通常具有良好的预后。然而伴有KIT突变的AML1-ETO的AML患者，其预后显著变差，即使进行allo-HSCT，其移植后复发也是不鲜见的。移植后复发AML的治疗选择有限，但新型靶向药物提供了潜在有效的治疗方案。阿伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制PDGFRA exon18和KIT exon11/17突变。阿伐替尼在极低浓度下即可抑制KIT D816V突变的活性，并已被批准用于治疗系统性肥大细胞增多症（ASM）。航天中心医院血液科薛松医生（现就职于陆道培医院移植二科）首次报道了采用阿伐替尼治疗一例伴KIT突变的AML1-ETO+ AML移植后复发，患者的髓外病灶及骨髓AML1-ETO基因定量均呈现快速的消退的案例。
患者，女，8岁。主诉：间歇性发热2周。
血常规：白细胞（WBC）29×109/L，血红蛋白（Hb）80g/L，血小板（PLT）87×109/L
骨髓形态学：AML
流式细胞术（FCM）：异常髓系原始细胞占有核细胞的50.4%，异常细胞CD117、CD34、HLA-DR、CD13、CD38、CD123和cMPO阳性，CD56和CD33为弱阳性，CD11b、CD15、CD10、CD20、CD3、CD4、CD36、CD14、CD22、CD14、CD22、CD8、CD2、CD5、CD16、CD19、CD25、CD11c、CD64c、CD79a和cCD3均为阴性。
基因检查：AML1-ETO融合基因和KIT基因突变
染色体核型：46,XX,t(8;21)(q22;q22)
伴t(8;21)/AML1-ETO和KIT突变AML
患者于2017年6月21日开始接受IA方案（去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷）诱导治疗，2017年7月11日的骨髓形态学显示未缓解，改用HAG方案（高三尖杉酯碱、阿克拉霉素和G-CSF）后仍未缓解，改用D-CAG方案（地西他滨、阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF）后完全缓解（CR），患者在接受一个周期的D-CAG方案巩固治疗后停止治疗。
2020年2月，患者因鼻出血入院，骨髓穿刺提示AML复发，患者经4周期化疗后AML1-ETO阴性，随后给予达沙替尼50mg/d维持治疗。
2020年12月，患者出现面瘫和颈部淋巴结肿大，骨髓形态提示原始细胞占75%，骨髓免疫残留可见72.12%的异常髓系原始细胞，AML1-ETO定量为：797.1%，全外显子测序检测到c-KIT基因错义突变：D816l。
依次接受了D-CAG方案加达沙替尼，HA方案（高三尖杉酯碱和阿糖胞苷）+维奈克拉，D-HA方案（地西他滨、高三尖杉酯碱和阿糖胞苷）+维奈克拉和达沙替尼，CLAG方案（克拉屈滨、阿糖胞苷和G-CSF）+维奈克拉各一个周期。尽管经历了多次败血症，但病情未得到缓解。2021年6月，患者左侧眼球突出，MRI示眶内占位性病变，PET-CT示FDG代谢升高（图1A，B）。骨髓形态提示原始细胞占66%，骨髓免疫残留可见43.59%的异常髓系原始细胞，AML1-ETO定量为：483.8%。
由于挽救性化疗无效，患者进行了挽救性allo-HSCT。患者于2021年6月30日开始TBI/IDA/CLAG/ATG方案预处理，2021年7月9日患者行供者为其父亲，HLA配型5/10相合的allo-HSCT，+11天中性粒细胞植入，+14天血小板植入，+27天骨髓形态为缓解状态，骨髓免疫残留未见异常原始细胞，AML-ETO定量为：0%，嵌合率为100%供者型，PET-CT未见FDG摄取增高病灶（图1C，D)，以上均提示移植后患者获得良好的疾病缓解。
移植后第50天，患者出现发热以及皮肤红色斑皮疹（皮疹面积大于体表面积的50%），临床诊断为急性移植物抗宿主病（aGVHD），甲泼尼龙及芦可替尼治疗后好转。
移植后第67天，患者骨髓形态为缓解状态，骨髓免疫残留未见异常原始细胞，AML1-ETO定量为：8.7%，停用环孢素和芦可替尼。
移植后第80天，患者再次出现左侧突眼。PET-CT扫描提示髓外复发（图1E，F)。骨髓形态原始细胞占4.5%，骨髓免疫残留可见0.47%异常髓系原始细胞，AML1-ETO定量：109.4%
移植后第81天，患者开始使用阿伐替尼（200 mg/d，适应症外使用）治疗，患者突眼在1周左右消退，移植后第105天的骨髓形态为缓解状态，骨髓免疫残留未见异常原始细胞，AML1-ETO 定量为：0.13%。PET-CT扫描显示眶内病灶显著缩小，无高代谢灶（图 1G，H)。患者在移植后第124天达到AML1-ETO阴性状态。整个移植过程中的治疗和结果总结在图2。
图2 整个移植过程中的治疗和结果总结
AML伴t(8;21)/AML1-ETO是一种异质性疾病，预后差异明显。虽然有高危因素的患者可以从allo-HSCT中获益，但仍有许多患者移植后复发。既往研究显示KIT基因突变尤其是位于Exon17上的D816突变是伴t(8;21) AML的主要不良预后因素，患者中位缓解期短，累积复发率高。根据KIT突变状态和AML1-ETO定量水平进行危险度分层的高危患者allo-HSCT后3年累积复发率高达38.4%。供者淋巴细胞输注（DLI）是HSCT后复发的主要免疫治疗方法，约60%的复发AML患者在化疗联合DLI后可以达到CR，但只有约33%的患者可以达到长期无白血病生存。allo-HSCT后6个月内复发的患者临床结局极差，因患者移植后早期复发，复发前刚刚经历急性GVHD，患者移植前对化疗、达沙替尼及维奈克拉治疗反应均较差，且通常髓外复发对GVL效应反应不佳，故未对患者进行化疗+供者细胞输注治疗。
大约40%的AML1-ETO AML病例中存在KIT突变，针对KIT的TKIs治疗是可行的。达沙替尼是一种具有抗KIT突变活性的TKI，但该患者接受达沙替尼联合化疗和其他靶向治疗没有明显的效果。阿伐替尼是一种多靶点TKI，在很低的浓度下可以抑制KIT D816突变体的酪氨酸激酶活性（图3）。PATHFINDER研究显示，阿伐替尼200mg/d显著降低了ASM患者KIT D816V的等位基因比率且具有良好的安全性。该患者使用200mg/d的阿伐替尼治疗后在骨髓和髓外病变均迅速显著缓解且不良反应可控。
我们之前报道过，白血病伴BRCA1/2突变或其他“BRCAness”表型allo-HSCT后复发患者可以从聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗中获益。AML1-ETO阳性白血病细胞存在BRCA1/2功能缺乏从而对PARP抑制剂如奥拉帕利敏感。KIT突变已被证明可调节AML伴AML1-ETO对PARP抑制剂的敏感性，并与PARP抑制剂耐药相关，抑制突变的KIT激酶可恢复对PARP抑制剂的敏感性。因此，在allo-HSCT后伴AML1-ETO和KIT突变的R/R AML患者中，阿伐替尼与PARP抑制剂联合可能具有治疗潜力。
陈苏宁 教授
苏州大学附属第一医院 主任医师
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委
江苏省医学会血液学分会候任主任委员
伴有t(8;21)(q22;q22);RUNX1/RUNX1T1 AML，通常被分类为预后良好组AML，完全缓解率高，多疗程中高剂量阿糖胞苷部分患者可临床治愈。然而，临床上该类患者复发率较高。其中伴KIT突变的该类AML患者复发率高于KIT野生型患者。
阿伐替尼是一种强效KIT激酶抑制剂，于2020年获FDA批准用于胃肠间质瘤的治疗，并于2021年6月获FDA批准用于侵袭性系统性肥大细胞增多症。目前，尚无阿伐替尼用于携带RUNX1/RUNX1T1和KIT突变AML移植后复发患者的报道。
该例患者为复发/难治RUNX1/RUNX1T1 AML患者，有髓外病灶，携带KIT基因突变，挽救性单倍型移植后出现髓内、髓外复发，阿伐替尼使用后疾病得到理想控制。提示值得进一步设计临床试验，确认阿伐替尼应用于携带RUNX1/RUNX1T1和KIT突变AML患者移植后复发的安全性和有效性。
参考文献：
1. Xue S, Huang W, Liu F, et al. Rapid response to avapritinib of acute myeloid leukemia with t(8;21) and KIT mutation relapse post allo-HSCT. Leuk Lymphoma. 2022 Apr 19:1-4.
NPM-CN-HEMA-087-20230429
