点状硬化是什么原因(点状角化)点状硬化是什么原因(点状角化)
系统性硬化症/硬皮病是一种让人恐惧的少见病。现代临床医学开创者，伟大的William Osler 爵士曾经这样说：
硬皮病是人类最可怕疾病之一……像木乃伊一样被包裹在收缩的皮肤钢壳里，这是古往今来的任何悲剧都不足以形容的命运。
当然，在今天随着对该病认识的深入，该类病人的整体预后有了较大改观。
William Osler爵士，现代临床医学的开创者
一，术语与分类通常，我们会用皮肤硬化样疾病（scleroderma disorders）来描述皮肤增厚硬化的一大类疾病。它实际上包括：
系统性硬化症（Systemic sclerosis /scleroderma，SSc) ，局限性硬皮样病（Localized scleroderma）然而，虽然系统性硬化症（SSc）有「系统性」（Systemic）这个定语，但它却包括了如下细分类：
弥漫性硬皮病(diffuse SSc)局限性硬皮病(limited SSc)无皮肤硬化的SSc，该病患者仅存在内脏受累环境诱发的硬皮病重叠综合征，在该综合征中，SSc的特点与其他风湿病的表现共存；必须注意到，局限性硬皮样病（Localized scleroderma）跟局限性硬皮病(limited SSc)不是一回事。使用英文时是不容易误解的，因为前者的修饰词是Localized ，而后者是limited 。
为了避免混淆，笔者在后面讨论时将limited SSc翻译为「限制性硬皮病」，而非习惯的「局限性硬皮病」。类似做法，Localized scleroderma被翻译为「局限性硬皮样病」，而非习惯的「局限性硬皮病」。
好的术语利于理解并相互交流
二，简单概述风湿病学主要讨论的是系统性硬化症（Systemic sclerosis /scleroderma，SSc) 。故今天我们的主题是SSc，而非其他硬皮样疾病。
SSc的发病率和患病率还不够清楚。由于诊断分类标准的演变。我们不能很可靠的比较该病的流行状况。
通常认为SSc的发病率数据是每年0.6-122例/100万。美国和澳大利亚的发病率较高，而欧洲和日本的发病率偏低。
不同族裔的流行情况，患病特征都有不同。目前发现黑人发病率最高，亚裔发病率偏低。女性更易患病，且男女的临床特征似乎也存在差异。
2011年台湾健康保险中心和死亡人员登记处共同研究数据表明，台湾地区SSc的年发病率约为10.9/100万人，患病率约为56.3/100万人。考虑到2013年新的SSc分类标准大幅度减少漏诊情况，因此实际发病率数据可能会更高。
很可惜的是，并没有可靠的中国大陆流行调研数据。
目前清楚，SSc主要临床表现来自如下组织学改变：
1，慢性炎症；
2，不同程度的胶原沉积，或者说纤维化；
3，血管闭塞；
已肯定，免疫学因素参与其中。但到底具体如何参与还不够清晰。
中国风湿病学的基础数据严重缺乏
三，临床表现简览不同类型SSc有各自不同的临床特征、疾病演化和转归。因此，同样诊断SSc，不同病人的临床表现却有较大差异。医生应充分了解这种差异性，从而减少误诊和漏诊。
曾经命名SSc时带有修饰词「进展性」（progressivity）。虽然相当部分从指端肿胀起病的SSc会缓慢进展。但的确很多病人就停留在指端皮肤受累的状态。
1，全身表现
疲倦乏力、肌肉痛、关节僵硬疼痛是相对普遍的症状。部分人还有抑郁症、胃口差、体重下降等。
2，皮肤改变
雷诺现象是SSc最典型的预告。除雷诺现象外，手指皮肤肿胀、毛细血管扩张、红斑、瘙痒、指尖皮肤凹陷是最早症状。仔细查体，可以看到甲翳血管改变。
继续进展则有皮肤增厚和硬化、皮肤溃疡、钙化、坏疽等。其皮肤色素沉着过度与色素脱失并存，可出现皮肤色素的盐和胡椒样(salt-and-pepper)改变。
有些SSc病人会很快累及全身皮肤。但也有从手指、手掌缓慢进展的，甚至停滞在某个阶段而不再扩大。
硬皮病不同类型、不同时期的皮肤累及范围，来自参考1
雷诺现象，来自参考3
SSc患者不同时期的甲翳血管显像，参考1
早期硬皮病，有2个手指肿胀，参考3
手指尖的点状瘢痕，参考3
指尖皮肤溃疡坏死，参考4
手指到掌指关节皮肤普遍增厚硬化，参考5
盐和胡椒样皮肤改变，参考5
3，骨骼肌肉
肌腱和关节周围结构附近的纤维化可导致关节疼痛、僵硬和挛缩。手指挛缩最为常见，但也累及腕关节、肘关节和踝关节。少部分病人会有指端缺血坏死，乃至指端溶解。
SSc患者皮肤溃疡坏死，甚至需要截指等，参考1
4，胃肠道
几乎所有SSc病人都有胃肠道受累。但有症状的不到一半。主要的症状有：吞咽困难、食管梗阻、烧心、声音嘶哑、吞咽后咳嗽；也可以带来腹胀、便秘和腹泻交替、假性梗阻、吸收不良等。口咽部粘膜血管扩张、胃窦血管扩张会带来慢性胃肠道出血，这是贫血原因之一。
上颚出血a；胃窦血管扩张，即西瓜胃b；西瓜胃予等离子光凝治疗后c, 参考2
5，肺部
主要是带来间质性肺病和肺血管疾病。间质性肺病有劳力性呼吸困难、干咳。严重者可进展到静息下也有呼吸困难。肺血管病变的主要形式是肺动脉高压(PAH)，表现为劳力性呼吸困难和活动耐量降低。
SSc病人比普通人更容易得肺癌。实际上也增加其他癌症风险。
6，心脏与肾脏
SSc可以带来心包炎、心肌病与心肌纤维化、冠心病、心律失常等。不少病人死于心力衰竭。
SSc很少带来大量蛋白尿（除非合并其他风湿病），主要是肾血管病变、肾纤维化。所以主要是高血压、血肌酐上升等。严重者可有硬皮病肾危象。但ACEI药物的普遍使用以及让硬皮病肾危象很少见到。
7，其他
神经系统的：神经卡压病、脑卒中；男性的勃起功能障碍、女性的性交痛等。
8，重叠综合征
SSc常跟其他风湿病并存。比如跟系统性红斑狼疮、炎症性肌病等。这个情况下还会有其他疾病的临床征象。目前研究认为，重叠状态更常见，而单纯的SSc比较少见。重叠将后面单独讨论。
跟红斑狼疮等并存的情况不少见
四，检验与检查超95%的SSc病人有抗核抗体阳性。SSc病人多数有3大抗体：
抗拓扑异构酶Ⅰ(抗 Scl-70)抗体抗着丝点抗体(anticentromere antibody, ACA)抗RNA聚合酶Ⅲ抗体通常来说，这三个抗体的特异性很高，但敏感性较差。而且它们之间相互排斥。因此很少在同一个人身上出现。抗 Scl-70抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ抗体表现弥漫性SSc，预后相对差，尤其是抗RNA聚合酶Ⅲ抗体；而ACA主要是限制性SSc，整体预后良好。
还有其他抗体，分别有：
抗Th/To抗体：限制性改变。肺纤维化、下消化道症状抗PM/Scl抗体：限制性该病。肺纤维化、指端溶解，少数有肌炎；抗U3-RNP抗体：弥漫性改变。预后不良。抗U1-RNP抗体：重叠/混合。中国人相对常见，预后良好。抗B23抗体：肺动脉高压相关。部分病人为抗核抗体阴性。除抗体检查协助诊断，还需评估各个脏器损伤。比如抽血化验评估肝肾脏器受损情况；为评估心肺功能而行肺功能检查、高分辨率CT、心脏超声，乃至右心导管术测肺动脉压力等；
诊断SSc时需警惕两个情况：
1，有约10%的无明显皮肤增厚硬化的SSc易被漏诊；但会存在皮肤毛细血管扩张、手指缺血性溃疡和皮肤钙化等皮肤改变，也会有其他脏器损伤证据。它被命名为无皮肤硬化的SSc；
2，需警惕其他带来皮肤硬化的疾病。比如甲状腺功能低下、糖尿病、POEMS综合征、肾源性系统性纤维化等等。
参考资料：
1， Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology（第 10 版）
2，Rheumatology（第 7 版）
3，《Dermatology》（第4版，博洛格尼等著）
4，《Habif Clinical Dermatology 》（第6版）
5，Rook’s Textbook of Dermatology（第9版）
6，陈响响，丁月，邹和建，《系统性硬化症的流行病学研究》，上海医药 ，2017, 38(z1)
7，Uptodate文献数据库；
