领略不罕见的罕见病！文末有复旦大学附属中山医院汪昕教授精彩点评，不容错过~

病例回顾

患者，男性，42岁，因“言语不清、阵发性头晕3个月”入院。

患者曾于当地医院行头颅MRI检查，提示“双侧放射冠区散在异常信号，脑梗塞可能”，予以阿托伐他汀、甲钴胺及艾地苯醌治疗后症状无缓解。神经系统查体除言语不清外，余未见明显异常。

认知功能评估：简易智力状态检查量表（MMSE）28分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）24分，AVLT测试提示长/短延迟回忆及线索回忆能力均下降。

入院后完善血常规、肝肾功能、血脂、肌酶、风湿免疫抗体等检查，发现外周血单核细胞百分比轻度增高（10.4%），肌酸激酶轻度增高（244U/L：正常值34-174 U/L），其余指标未见异常。脑脊液常规、生化、细胞学、寡克隆带均为阴性，脑脊液及外周血相关自身免疫抗体筛查阴性。颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉超声检查未见明显异常。

头颅MRI发现双侧脑室旁、放射冠区以及胼胝体压部多发白质异常信号，T2-FLAIR序列呈片状高信号，DWI序列呈点状高信号，对比前片发现DWI高信号持续存在。头颅MRA未见血管狭窄。

脑部PET发现双侧半球脑白质对称性葡萄糖代谢减低，与头颅MRI高信号部位相符。

图1.患者头颅MRI T2-FLAIR序列

图2.患者头颅MRI DWI序列

图3.患者头颅PET/MRI

追问病史，患者姐姐2年前曾有类似症状，随后出现行走不稳、记忆力下降，进行性加重，曾行激素治疗，效果欠佳。姐姐的头颅MRI影像与患者相似，均有双侧放射冠区DWI持续性高信号改变，曾被某医院诊断为“神经元核内包涵体病”。

图4.患者姐姐头颅MRI T2-FLAIR和DWI序列

为明确诊断，对患者行皮肤活检，p62免疫组化染色未发现小汗腺和成纤维细胞中明确的核内包涵体信号；NOTCH2NLC基因动态突变检查阴性，排除神经元核内包涵体病可能。

图5.NOTCH2NLC基因重复引物PCR+毛细管电泳检测，未见GGC三核苷酸重复扩增。

为明确病因，进一步行全外显子基因检查，发现CSFR1基因18号外显子c.2342C＞T（p.A781V）杂合错义突变，既往文献报道该变异具有致病性。结合患者临床表现、辅助检查、家族史等资料，本例最终诊断为遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（hereditary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroid,HDLS）。

HDLS是何方神圣？

HDLS是一种罕见的常染色体显性遗传的进行性脑白质变性病。该病既可呈家族性分布，也可呈散发分布。发病年龄8-75岁，临床上以进行性认知功能障碍、运动障碍、精神行为异常、卒中样发作等为主要表现，逐渐累及锥体外系、锥体束、小脑系统。

病情进展迅速，发病1-3年内即不能独立生活。疾病后期，几乎所有患者均表现为情感淡漠、小便失禁、癫痫、吞咽困难、卧床。

值得注意的是，HDLS的临床表现形式及严重程度存在异质性，即便是相同的基因位点突变，不同患者的临床表现之间也往往存在较大差异。

HDLS的头颅MRI影像学表现为侧脑室旁、放射冠、胼胝体等脑区对称性的斑片状或弥漫性脑白质损害，DWI序列呈多发斑点状的持续高信号病灶，需注意与脑卒中鉴别。脑白质DWI持续高信号的机制目前仍不清楚，神经细胞鞘内水肿限制水分子运动，最终导致细胞毒性水肿可能是其形成机制。CT影像上可见白质深部小钙化灶。

HDLS的病理学特点包括轴索球样体形成、髓鞘脱失、轴索破坏和胶质细胞增生，尤其在肿胀轴突中球样体形成（Aβ淀粉样蛋白染色阳性），是HDLS组织病理学特征性表现。

图1.HDLS的病理表现。A.显示轴索破坏，HE染色，100X；B.病变内胶质细胞增生，HE染色，200X；C.可见多个轴索球样体形成（三角标识），是HDLS特征性的组织学表现，HE染色，400X；D.免疫组化MBP示髓鞘脱失，400X；E.免疫组化CD68（KP-1）示小胶质细胞略增生，100X；F.免疫组化NF可显示轴索球样体，200X。本院患者脑组织病理（感谢病理科纪元教授、罗荣奎医师友情提供）

汪昕 复旦大学上海医学院神经病学系主任、复旦大学附属中山医院党委书记

CSF1R是目前唯一已知的HDLS的致病基因。该基因编码集落刺激因子1受体，是Ⅲ型酪氨酸激酶受体，属于血小板衍生生长因子受体家族，主要影响单核-巨噬细胞和小胶质细胞的增殖和分化。近年来研究表明，HDLS患者携带的基因突变致使CSF1R激酶功能异常，可能通过显性负遗传机制影响下游靶点的磷酸化，进而小胶质细胞增殖分化受阻，引起脑白质病变。HDLS目前尚无有效药物治疗方法，既往文献报道显示对糖皮质激素治疗无效。

全外显子基因检测是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕获富集后进行高通量测序，能够直接发现与蛋白质功能变异相关的遗传变异。虽然外显子只占基因组的1%~2%，但其覆盖了目前已知的绝大部分单基因遗传病的致病突变位点。对于临床怀疑HDLS的患者，全外显子基因检测可作为有效的辅助诊断依据。

作者简介

钟绍平

复旦大学附属中山医院神经内科博士

本文来源：中山神内一脑智能平台

本文作者：钟绍平 汪昕

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