撰文 | 胡颂华

在蛋白质的翻译过程中，氨基酸需要先与特定的tRNA结合之后才会被转运到核糖体中进行蛋白质合成，而这种结合是在一类叫tRNA合成酶的催化下完成的。为了实现不断的增殖，肿瘤细胞往往需要增加蛋白质等生物大分子的合成，因此，从这个角度而言tRNA合成酶无疑是促肿瘤的【1】。那么，不同的tRNA合成酶在肿瘤中的作用究竟如何，实际上这个问题目前并没有一个明确的答案。

近日，来自洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室的Sohail F. Tavazoie与Hani Goodarzi合作在Nature Cell Biology上发表了题为Leucyl-tRNA synthetase is a tumour suppressor in breast cancer and regulates codon-dependent translation dynamics的研究文章，他们的研究工作表明亮氨酸tRNA合成酶（LARS）在乳腺癌中是一个肿瘤抑制因子，并揭示了LARS抑制肿瘤发生的具体机制。

为了探究不同的tRNA合成酶在乳腺癌中的作用，作者首先利用TCGA数据库比较了肿瘤和正常组织中20种tRNA合成酶的基因表达水平，结果显示LARS, KARS, QARS 和 DARS这四种tRNA合成酶的表达在肿瘤中是下调的。进一步，作者通过细胞实验证实：LARS的表达在乳腺上皮细胞的恶性转化过程中会特异性地受到抑制。

为了确定LARS是否直接调控肿瘤的发生，作者在MMTV-PyMT小鼠（一种乳腺癌模型小鼠）中对Lars基因进行单等位基因敲除（Lars+/-），结果显示LARS缺失会促进肿瘤的生长并增加小鼠体内的肿瘤负荷。这说明LARS在乳腺癌中会作为一个肿瘤抑制因子来抑制乳腺肿瘤的发生和肿瘤的自主生长。

那么LARS是如何发挥肿瘤抑制功能的呢？

作者发现在Lars+/-小鼠中回补野生型的LARS可以逆转肿瘤生长的表型，但是回补酶活缺失以及丧失亮氨酸结合能力的突变体则不起作用。因此，作者推测LARS可能是通过改变特定亮氨酸tRNA的与亮氨酸的结合来实现的。利用tRNA捕获测序技术，作者发现LARS缺失会降低tRNA-LeuCAG、tRNA-LeuAAG和tRNA-LeuUAG在这三种tRNA在细胞内的丰度，从而减少富含亮氨酸密码子的转录本的翻译。

最终，利用串联质谱标签（TMT）定量蛋白组学技术，作者鉴定到EMP3和GGT5是两个在Leu-CUC和Leu-CUG密码子中相对富集的基因，并且其表达量在人类乳腺肿瘤中也被发现是降低的。更为重要的是，这两个蛋白在此前的研究中已经被报道具有肿瘤抑制功能【2，3】。因此，这一发现也为LARS通过调控翻译来抑制肿瘤发生找到了直接的下游：LARS的缺失会抑制肿瘤抑制因子EMP3和GGT5的表达，从而促进了肿瘤的发生发展。

总结一下：翻译上调通常被认为是一个促肿瘤的过程，很多原癌基因，比如MYC, AKT, PI3K等都会驱动核糖体RNA、核糖体蛋白基因的转录和翻译来促进肿瘤的发生，而该团队的工作则显示LARS在乳腺癌中会通过调控特定抑癌蛋白的翻译来发挥肿瘤抑制功能。这一发现或将推动对于tRNA合成酶作为特定基因网络的动态翻译调节器的系统研究。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-022-00856-5

制版人：十一

参考文献

1. Zhou, Z., Sun, B., Nie, A., Yu, D. & Bian, M. Roles of aminoacyl-tRNA synthetases in cancer. Front. Cell Dev. Biol. 8, 1–12 (2020).

2. Alaminos, M. et al. EMP3, a myelin-related gene located in the critical 19q13.3 region, is epigenetically silenced and exhibits features of a candidate tumor suppressor in glioma and neuroblastoma. Cancer Res. 65, 2565–2571 (2005)。

3. Wang, W. et al. Effector T cells abrogate stroma-mediated chemoresistance in ovarian cancer. Cell 165, 1092–1105 (2016).

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