莫立乾，郑萍

南方医科大学南方医院药剂科

国家卫生健康委员会2020年2月18日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，其中增加了两款抗病毒试用药物，其中一个就是磷酸氯喹。日前，广东省科技厅及广东省卫生健康委磷酸氯喹治疗新冠状病毒肺炎多中心协作组发布了《磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识》，对确诊为新型冠状病毒肺炎轻型、普通型和重型患者，排除氯喹禁忌证后，可以使用磷酸氯喹片每次500 mg，2次/天，疗程10 天。

一、磷酸氯喹与硫酸羟氯喹治疗新冠肺炎的现状

1、磷酸氯喹

新冠肺炎发生后，中国的科学家为寻找有效的抗病毒药物，做了大量的体外细胞筛选试验。2020年2月4日，武汉病毒所联合国家应急防控药物工程技术研究中心首次发表了磷酸氯喹体外抑制新冠病毒的研究结果，通过病毒感染细胞后，加用磷酸氯喹作用于感染的细胞，发现氯酸氯喹的半数有效浓度（EC50）为1.13μM，半数细胞毒性浓度（CC50）＞100μM，选择指数＞88.5。证明磷酸氯喹在较低浓度就能阻断病毒感染。《磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识》中表明，临床研究结果显示氯喹或可提高新型冠状病毒肺炎患者的救治成功率、缩短住院时间及改善预后。但其最终的临床研究结果，比如有效率、不良反应发生率等，还未正式发表。钟南山院士也表示，磷酸氯喹还够不上特效药，只是一个有效药物。因为还没有确切的研究结果和数据。同时，我们通过检索中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn/）发现，目前全国有8个批准的关于磷酸氯喹治疗新冠肺炎的临床研究。只有通过医学伦理委员批准的严格临床试验，才能证明药物的有效性和安全，我们期盼得到好的结果！

2、硫酸羟氯喹

目前，关于羟氯喹治疗新冠肺炎的临床研究或者体外试验研究结果，还未见刊发，仅限于网上有大量关于羟氯喹治疗新冠肺炎的新闻报道。同样，我们通过检索中国临床试验注册中心网站，发现目前全国有6个批准的临床研究正在展开。至少证明，医生已经发现了羟氯喹治疗新冠肺炎的苗头，我们同样期待最新的临床研究结果。

二、磷酸氯喹和硫酸羟氯喹的来源

印地安人最早使用金鸡纳树皮提取液来治疗疟疾。1820年，法国著名药学家Pelletier和 Caventou成功从金鸡纳树皮中提炼出历史上最早的抗疟疾药纯品——奎宁（又称金鸡纳碱），使得奎宁成为治疗发热性疾病的首选药物。

全世界科学家也开始对奎宁类药物进行结构改造。1934年德国人Andersay首先合成氯喹，命名为Resochin(雷索欣)，认为毒性太大而停止研究 , 这一结论以后称之为“雷索欣错误”。1944年经联合国疟疾研究协调组织对氯喹的药物学和抗疟活性进行审慎研究和评价，才重新引起关注，它是人类生产的最成功的抗疟药物之一。20世纪50年代，喹啉类抗疟药被誉为免疫调节剂，广泛用于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的治疗。但由于没有对氯喹进行严格的临床试验，使用剂量过大，导致严重的药物不良反应——部分病人出现眼底疾病，甚至失明，还会常有恶心 、呕吐 、耳鸣 、头痛 、视力和听力减退等等不良反应，就是我们熟称的“金鸡纳反应”。

1944年，科学家为了寻找疗效更好、毒性更低的药物，对氯喹的结构进行改造，在氯喹中加了一个羟基，研究出一种新型抗疟疾药——羟氯喹，使其在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广。后来，一部分恶性疟疾原虫对氯喹和羟氯喹产生了抗药性。于是，就有了现在国人熟知的屠呦呦发现抗疟疾药物青蒿素。

氯喹和羟氯喹除了抗疟作用，还表现出了不同的抗病毒作用。由于氯喹可以改变内吞体的pH值, 对通过内吞体途径侵入细胞的病毒感染具有显著的抑制作用，如博尔纳病病毒、禽白血病病毒、寨卡病毒等。氯喹可以通过抑制病毒基因表达影响病毒复制，比如艾滋病毒1（HIV-1）。另外，氯喹还作为一种良好的自噬抑制剂，通过影响自噬反应干扰病毒的感染和复制，比如禽流感H5N1病毒。

三、磷酸氯喹和硫酸羟氯喹的适应症

四、磷酸氯喹和硫酸羟氯喹的不良反应

磷酸氯喹的不良反应与其使用的剂量和疗程密切相关。2月23日，王浩然博士在微信公众号DII93发文《慎用磷酸氯喹临床治疗新冠病毒感染》，文章通过总结权威文献报道，分析指出：第六版新冠治疗指导中磷酸氯喹治疗方案中，氯喹剂量过大，用药周期过长，很可能导致大规模药害，甚至患者猝死的情况发生。氯喹的消除半衰期为2.5～10日，其在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10～20倍。氯喹与组织蛋白结合更多，在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200～700倍。在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10～30倍，其分布容积较大，而且从体内很慢的排出，在停止治疗后组织内持续存在几个月甚至几年。因此，氯喹在体内会产生蓄积。在疟疾的治疗中，磷酸氯喹的总剂量是1200mg，第1日600mg，或分2次口服；第2日和第3日各口服1次，每次300mg。新冠肺炎的治疗总剂量是10g，远远大于疟疾治疗的剂量。氯喹的安全界限很低，20mg/kg的剂量即被认为是有毒性的，而且30mg/kg可以是致死。中毒症状可在几分钟内出现。这些症状包括头痛、嗜睡、视觉障碍、恶心和呕吐、心血管虚脱、休克和抽搐，随后突然和早期呼吸和心脏骤停等。因此，10g的总剂量会在体内大量蓄积，导致毒性的产生，这需要持续且密切监护。氯喹在新冠肺炎治疗中的安全性需要严格的临床研究才能知晓，我们期待目前8个开展的临床研究，能得到安全、有效的磷酸氯喹治疗方案。同时，也需要抗疫一线的医生们十分注意氯喹的不良反应。硫酸羟氯喹虽然具有与磷酸氯喹类似的不良反应，但其发生率十分低，其安全性相对较高。目前它是系统性红斑狼疮的一线用药，0.2g，2次/天。在英国风湿病学会指南中，羟氯喹可用于围孕期、孕期和哺乳期，可见，羟氯喹是一个十分安全的药物。但在新冠肺炎的治疗中，目前还没有推荐有效的治疗剂量和疗程，因此，其不良反应的发生率也需等待临床研究的结果。目前，磷酸氯喹已经明确推荐用于新冠肺炎的治疗。其更多的信息，比如作用机制、禁忌症、药物相互作用等内容，可阅读《磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识》相关内容。

参考资料

[1]梁晓竟, 谢贤桂. 氯喹抗疟研究概况. 预防医学情报杂志 2002(03):219.

[2] 磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识, 中华结核和呼吸杂志, 2020,43(00) : E019-E019.

[3] 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版），2020

[4] ManLi Wang et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro, Cell Research (2020) 0:1–3. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

[5] 马丁代尔药物大典，第37版

[6] 李常虹, 刘湘源. 妊娠期及哺乳期使用抗风湿病药物的最新英国推荐指南. 中华风湿病学杂志 2016;20(5):358-360.

[7]《抗疟药使用规范》，2016