#妊娠期#

#甲减#

​一、临床表现

妊娠期甲减的临床症状与非妊娠女性相似，可能包括乏力、寒冷耐受不良、便秘和体重增加。这些症状可能被忽视或认为由妊娠引起，因为一些甲减症状与妊娠症状相似；但寒冷耐受不良不是妊娠的正常临床表现。许多患者没有症状。

为满足正常妊娠期间的代谢需求增加，甲状腺的生理功能会发生改变，表现为甲状腺功能检查的结果有所变化。这些变化包括甲状腺素(T4)结合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)水平升高，从而引起总T4和三碘甲腺原氨酸(T3)浓度高于非妊娠女性。此外，人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)血清水平较高(尤其是在妊娠早期)也会降低早期妊娠期间的促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)血清水平。在妊娠期间，雌激素会增加TBG的产生和TBG的唾液酸化程度，而后者会减少TBG的清除，最终使血清TBG浓度几乎翻倍。在此期间，为了保持足够的游离甲状腺激素浓度，甲状腺就必须增加T4和三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3)的生成。TBG过量导致血清总T4和T3浓度均增加，但游离T4和T3的浓度不会增加。总T4和T3浓度在妊娠期的前半段升高约50%，大约在妊娠20周时进入平台期，机体此时达到新的稳态，甲状腺激素的总体生成速率恢复到妊娠前水平。

二、诊断

妊娠期原发性甲减的诊断依据为：血清TSH浓度高于人群-妊娠期特异性TSH参考值。

对于所有出现甲减症状的女性，都应测定其TSH水平。对于早期妊娠时TSH水平高于人群-妊娠期特异性正常上限、或者是在没有当地参考值时高于4.0mU/L的女性，还会测定游离T4水平，但如果没有妊娠期特异性游离T4的参考值或游离T4测定值与TSH测定值不一致，则测定总T4水平。此外，美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA)推荐：在妊娠女性的TSH＞2.5mU/L时测定TPO抗体水平，以指导治疗。

●显性原发性甲减的定义为，妊娠期特异性TSH浓度升高且游离T4浓度降低(低于采

用妊娠女性参考值时的正常检测值)。

●亚临床甲减的定义为妊娠期特异性血清TSH浓度升高且游离T4浓度正常。

值得注意的是，垂体或下丘脑疾病导致中枢性甲减者的妊娠期TSH浓度不会升高。

三、甲减的分类及对妊娠结局的影响

表1

四、治疗：

我国对妊娠女性采用的治疗方法概述如下，与ATA和美国内分泌学会的《妊娠期和产后甲状腺疾病诊断和治疗指南》基本一致。

目前未使用甲状腺激素的患者(图1)治疗指征

图1

​●TSH＞4mU/L

•游离T4低于参考范围，TPO抗体阳性或阴性–所有新诊断的显性甲减妊娠女性

都应接受甲状腺激素治疗(左甲状腺素，即T4)，显性甲减是指TSH超过妊娠期特异性正常参考值(没有妊娠期特异性参考值时超过4.0mU/L)且游离T4偏低(图1)。

•游离T4位于参考范围，TPO抗体阳性或阴性–母亲的甲状腺功能正常可能对胎

儿的认知功能正常发育很重要，因此我们和其他一些专家建议对新诊断的亚临床甲减妊娠女性进行治疗，无论其TPO抗体是否为阳性。亚临床甲减是指TSH超过妊娠期特异性正常参考范围或没有妊娠期特异性参考值时超过4.0mU/L，且游离T4正常(图1)。在此类女性中评估T4治疗的研究未能得出一致结果，而且存在局限性，包括定义甲减的TSH标准不同以及较晚开始甲状腺激素治疗(常在早期妊娠后期)。

该方法与ATA指南中的方法略有不同，ATA指南的治疗推荐需要考虑TPO抗体是否为阳性。

●TSH为2.6-4mU/L——对于TSH位于该范围的妊娠女性，我们会根据患者的特征、价值观和偏好来决定是否治疗。一些专家(包括本文的一位编辑)不会治疗甲状腺功能正常的妊娠女性。其他专家(包括本文作者和另一位编辑)会根据有无TPO抗体治疗某些妊娠女性，TPO抗体与不良妊娠结局有关(如早期妊娠丢失)(图1)。

•TPO抗体阳性——对于TSH为2.6mU/L到妊娠期特异性参考范围上限(没有妊娠期特异性参考值时为2.6-4.0mU/L)、TPO抗体阳性且有反复自然流产史的妊娠女性，很多专家会对有意愿的患者使用T4(50μg/d)。关于T4降低自然流产风险的疗效，现有数据并不一致，因此这种做法的支持证据较弱。然而，在密切监测下进行甲状腺激素治疗是安全的。

对于没有反复自然流产史的患者，一些专家也会对有意愿者使用T4(50μg/d)，这种做法的支持证据较弱。

如果决定不治疗，则应在早期妊娠期间每4周评估1次TSH，之后在中期和晚期妊娠期间各评估1次，以监测是否发生甲减。如果TSH水平超过人群和妊娠期特异性正常上限(大约为4mU/L)，则开始进行T4治疗。

•TPO抗体阴性——对于TSH为2.6mU/L到妊娠期特异性参考范围上限(没有妊娠期特异性参考值时为2.6-4.0mU/L)且TPO抗体阴性的妊娠女性，不会给予T4治疗。

对于发生甲减风险较高的女性(例如，有放射性碘治疗史、偏侧甲状腺切除术史或头颈部大剂量照射史)，会在早期妊娠期间大约每4周评估1次TSH，之后在中期和晚期妊娠期间各评估1次，以监测是否发生甲减。如果TSH水平超过人群和妊娠期特异性正常上限(大约为4mU/L)，会开始进行T4治疗。

●TSH介于妊娠期特异性正常下限与2.5mU/L之间——此类女性的甲状腺功能正常，不需要进行T4治疗。

●游离T4较低而TSH正常(母亲低甲状腺素血症)——妊娠女性存在单纯性低甲状腺素血症时(游离T4较低而TSH正常)，通常不予治疗。

2017年ATA指南根据TPO抗体是否为阳性给出治疗推荐意见。ATA指南推荐对TSH高于2.5mU/L的妊娠女性进行TPO抗体测定，按照以下方法治疗：

●TPO抗体阳性——TSH超过2.5mU/L时应考虑甲状腺激素治疗，TSH超过人群-妊娠期特异性正常上限(约为4.0mU/L)时应开始治疗。

●TPO抗体阴性——TSH超过人群-妊娠期特异性正常上限但低于10mU/L时应考虑甲状腺激素治疗，TSH超过10mU/L时应开始治疗。

●母亲低甲状腺素血症——ATA不建议对单纯性低甲状腺素血症(游离T4较低，TSH正常)妊娠女性进行治疗。

左甲状腺素的初始给药——纠正妊娠期甲减的首选治疗与非妊娠患者相同，即使用合成的左甲状腺素(T4)。目前有数种T4制剂。由于不同T4制剂的生物利用度可能存在轻微差异，所以一些内分泌科医生认为，尽可能应用同一种制剂更好。

五、用药指导

妊娠期T4替代治疗的目的是尽快使甲状腺功能恢复正常。一般用药指导如下：

●TSH＞4mU/L或超过人群-妊娠期特异性正常上限，游离T4较低(使用检测方法和妊娠期特异性参考值)——接近完全替代剂量[约为1.6μg/(kg·d)]

●TSH＞4mU/L，游离T4正常——中间剂量[约为1μg/(kg·d)]

●TSH为2.6-4mU/L——如果决定对TPO抗体阳性的甲状腺功能正常女性进行治疗，则应给予低剂量(通常为50μg/d)

T4应空腹给药，最好在早餐前1小时，但极少患者能在等待1小时才开始早餐。

监测和剂量调整——应在开始T4治疗后4周时对患者进行重新评估并测定血清TSH。

治疗目标是维持TSH位于妊娠期特异性参考值的下半部分。如果没有妊娠期特异性参考值，则TSH目标值小于2.5mU/L较为合理。

如果TSH仍高于妊娠期特异性正常参考范围，可将T4剂量增加12-25μg/d。在妊娠期前半段，应每4周测定1次TSH，因为通常需调整剂量。在妊娠期后半段，只要不需要调整剂量，则可降低TSH的监测频率(至少早中晚妊娠期各1次)。

应避免过度治疗。妊娠期左甲状腺素过度治疗会使早产风险升高(OR 2.14，95%CI 1.51-2.78)。此外，一项研究表明，妊娠期过度治疗(游离T4超过第97百分位数，平均TSH为0.05-0.08mU/L)与儿童出现行为问题有关。

妊娠后调整——妊娠期女性的治疗标准与非妊娠女性有所不同，因此分娩后并不总是需要继续使用左甲状腺素。一项研究中，75%的亚临床甲减妊娠女性在产后5年时甲状腺功能正常。由于显性甲减可能影响乳汁生成，所以哺乳期结束后再进行甲状腺功能评估可能是谨慎的做法。然而，除非即将再次妊娠，否则大多数因TSH为2.5-4.0mU/L已开始左甲状腺素治疗的女性不需要继续左甲状腺素治疗。

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