背景

由于对SARS-CoV-2感染的免疫力和保护能力的减弱，卫生部门建议为此前接种过两剂灭活新冠疫苗的人群提供第三剂同源或异源新冠疫苗。该研究旨在评价基础免疫两剂CoronaVac后雾化吸入一剂Ad5-nCOV作为加强免疫的安全性和免疫原性。

方法

该研究采用随机、开放、平行对照设计，以评价新冠灭活疫苗（CoronaVac, 北京科兴中维）和吸入Ad5-nCOV序贯免疫在18岁及以上健康成年人中的安全性和免疫原性。符合过去3-9个月已接种两剂CoronaVac、无重大疾病、无经临床或实验室确诊的SARS-CoV-2感染史、无HIV感染和女性尿妊娠阴性等入选条件的受试者随机（1:1:1） 接受异源加强的低剂量吸入Ad5-nCoV（0.1mL）、高剂量吸入Ad5-nCoV（0.2mL）或同源加强的CoronaVac。该研究应用多维度的免疫原性指标综合评价序贯接种的免疫反应水平，包括野毒株、Delta株的真病毒中和抗体、IgG/IgA结合抗体、ELIspot细胞免疫反应的Th1/Th2细胞因子水平。

结果

共423名受试者入组，其中140名被随机分配到低剂量Ad5-nCoV组，140名被分配到高剂量Ad5-nCoV组，140名被分配到CoronaVac组。加强免疫后14天内，低剂量Ad5-nCoV组、高剂量Ad5-nCoV组和CoronaVac同源加强组之间的不良反应发生率存在统计学差异，分别为19%、24%和39%（P<0.0001）。低剂量和高剂量Ad5-nCoV组均有2名（1%）受试者发生了3级不良反应（发烧2例、疲劳1例和头痛1例）。CoronaVac组最常见的不良反应为注射部位疼痛（4[31%]），两个Ad5-nCoV组最常见的不良反应均为疲劳（低剂量组：18[13%] ；高剂量组：16[11%]），其次是头痛（低剂量组：11[8%] ；高剂量组：12[9%]）和发烧（低剂量组：9[6%] ；高剂量组：9[6%]）。

加强免疫后第14天，低剂量Ad5-nCoV组针对SARS-CoV-2野毒株的中和抗体GMT为744.4，高剂量Ad5-nCoV组为714.1，显著高于CoronaVac同源加强组（GMT：78.5，p<0.0001）（图1）。加强免疫后第28天，低剂量Ad5-nCoV组和高剂量Ad5-nCoV组中和抗体GMT达到峰值，经WHO国际标准品标化后的数值分别为6054.1IU/mL和4221.3 IU/mL。加强免疫后第14-28天，低剂量和高剂量Ad5-nCoV组针对SARS-CoV-2野毒株的中和抗体水平是CoronaVac同源加强组的6.7-10.7倍。

图1. 加强免疫前后针对SARS-CoV-2野毒株的中和抗体水平

加强免疫后第28天，各干预组针对Delta株的中和抗体水平相比于野毒株下降6.2-7.0倍，但两个异源加强Ad5-nCoV剂量组所诱导的中和抗体水平仍显著高于CoronaVac同源加强组（低剂量组GMT：278.2，高剂量组GMT：216.8，灭活疫苗同源加强组GMT：11.6，p<0.0001）（图2）。

图2. 加强免疫前后针对SARS-CoV-2 Delta变异株B.1.617.2的中和抗体水平

加强免疫后第14天，两个Ad5-nCoV剂量组所诱导的S-RBD特异性IgA抗体水平显著高于CoronaVac同源加强组（低剂量组GMT：94.4，高剂量组GMT：122.2，CoronaVac组GMT：13.9）；

吸入Ad5-nCoV可以诱导更强的Th1偏向型的细胞免疫反应。加强免疫后第7天，低剂量和高剂量Ad5-nCoV组的SARS-CoV-2刺突蛋白特异性 IFN-γ和IL-2的ELISpot反应高6-10倍和4-5倍，p<0.0001。吸入Ad5-nCoV组的IL-13 反应是CoronaVac同源加强组的2.0-2.6倍。

作者指出，雾化吸入Ad5-nCOV所诱导的中和抗体水平要高于之前的其他新冠疫苗临床研究。针对SARS-CoV-2活病毒，接种两剂mRNA-1273和两剂BNT162b2（两种主要mRNA疫苗）后的中和抗体水平分别为1404.2 IU/mL和928.8 IU/mL；接种两剂MVC-COV1901和SCB-2019（两种CpG1018氢氧化铝佐剂重组蛋白疫苗）后的中和抗体水平分别为408 IU/mL和224 IU/mL。针对SARS-CoV-2假病毒，在基础免疫两剂BNT162b2的受试者中，加强一剂BNT162b2后的中和抗体水平为955·7 IU/mL，加强一剂mRNA1273后的中和抗体水平为1078.5 IU/mL。此外，与之前报道的合并不同新冠疫苗异源加强的研究结果相比，例如mRNA疫苗、病毒载体疫苗、蛋白佐剂疫苗，雾化吸入Ad5-nCoV 的中和抗体水平高于其最高抗体水平或与其相近。

多项研究发现，多种技术路径新冠疫苗的异源序贯免疫比接种两剂同种技术路径的新冠疫苗更加有效。两剂CoronaVac的受试者雾化吸入一剂Ad5-nCOV所诱导产生的针对SARS-CoV-2野毒株的真病毒中和抗体水平甚至也高于其团队所开展的另一项以肌肉注射一剂Ad5-nCOV（0.5mL）序贯加强免疫所诱导产生的中和抗体水平（GMT：617IU/mL）。

该研究的通讯作者、江苏省疾病预防控制中心朱凤才主任指出：“不同技术平台的新冠疫苗可以进行优势互补，以达到优化免疫效果的目的。最理想的疫苗免疫策略必须通过粘膜免疫、细胞免疫和体液免疫三重防护来发挥有效作用，而CoronaVac+吸入Ad5-nCoV的异源序贯免疫策略，正可以实现这样的三重防护，这对于预防新冠病毒类的呼吸道病毒感染尤为重要。”

作者还指出了本研究的一些局限性。首先，没有报告吸入Ad5-nCoV组的粘膜免疫。尽管预计会出现产生IgA抗体的抗体分泌细胞，并且在原方案中计划检测唾液中的IgA，但这些检测方法的建立和验证尚未完成。其次，只检测了针对Delta变异株的血清中和抗体滴度，未进行针对其他变异株的血清中和抗体检测，包括 Omicron毒株。本研究中各干预组加强后诱导的针对Omicron毒株的中和抗体水平以及后续的免疫持久性研究正在进行中。最后，该研究的样本量较小，受试者平均年龄相对较小，随访时间较短。因此，CoronaVac+吸入Ad5-nCOV异源序贯免疫原性的临床意义和长期安全性还需要进一步的研究。END

*中文解读仅供参考，所有内容以英文原文为准。