发生于1918年的第一次世界流感大流行夺走至少二千万-五千万人的生命，这场灾难赋予了科学家探求其来源的巨大责任感。

寻找致病源，错指流感杆菌

19 世纪后期，科学家们开始将微生物与人类疾病联系起来。但没有人令人信服地将特定病原体与流感联系起来，当时流感基本上是一个笼统的术语，指的是已经席卷人群数千年的一系列传染性呼吸道症状。为了解开这个谜团，1892 年，德国著名细菌学家理查德·菲佛 (Richard Pfeiffer)通过对31 名死于 1889-90 年流感大流行的患者的痰液进行检查时发现了一种新型细菌，后其在1892 年 1 月的《英国医学杂志》上报道说：“流感杆菌表现为微小的小棒状菌，”他仅在大流行病的受害者中发现了它们。“鉴于这些结果，我认为自己有理由宣布刚刚描述的杆菌是流感发病的原因。” 他将这种细菌命名为流感杆菌，但它很快就被称为菲佛杆菌。毕竟，菲佛是柏林传染病研究所科学部的负责人，也是微生物学先驱罗伯特·科赫的门徒。他的地位如此之高，以至于人们很容易相信他。26 年后的 1918 年，情况仍然如此，当时人们开始以惊人的速度死于传染性呼吸道疾病。我们现在知道，引起流感大流行的是流感病毒，而不是细菌。但在 1918 年，没有人知道流感病毒的存在。相反，那个时代的科学家最初将致命的祸害归咎于菲佛杆菌。

今天，理查德·菲佛的故事有力地提醒了科学家们在出现新的微观威胁时所面临的挑战。确定细菌与迅速传播的疾病之间联系的努力导致了许多挫折和失败，包括多次尝试开发有效疫苗的失败。到 1919 年夏天，全球数以千万计的人死亡，科学家们仍然无法就究竟是什么杀死了他们达成一致。但这个错误及其后果对日后科学和医学产生了持久的影响，为科学研究和药物开发产生了新的标准；引起了公共卫生部门的改革，推动了卫生机构的建立，而且建立更加协调的公共卫生项目，同时为其他疾病带来了新的治疗方法，让我们为应对包括COVID-19在内的现代流行病做好了更好的准备。

“我们不太确定我们知道什么”

尽管这种疾病被错误地称为西班牙流感，但它首先出现在堪萨斯州的美国陆军基地，那里有 56,000 多名士兵前往第一次世界大战的战壕。病原体迅速传播到其他军营，数十万受感染的士兵随后被运送到大西洋彼岸。到那个夏天，世界各地都发生了可怕的疫情。

1918 年 9 月，当时的美国外科医生鲁珀特·布鲁 (Rupert Blue) 发布了应对大流行的医生指南，标题为：“传染性病原体——菲佛杆菌”。这引发了另一个失误：美国各地的团队开始根据这种细菌配制疫苗。然而，仅在 1918 年 10 月，美国就有超过 20 万人死于神秘的新型流感，其中包括数十名疫苗接种者。为了弄清楚为什么疫苗无法预防死亡，医生和病理学家从生者和死者的肺部收集样本，并在实验室进行分析。他们发现了大量的链球菌、肺炎球菌和金黄色葡萄球菌 菌落，但菲佛杆菌的菌落却少得多。令人困惑的是，他们还在许多健康人​身上发现了菲佛杆菌。

1918 年底，公共卫生署和美国海军对入伍的志愿者进行了更大胆的实验。研究人员首先将纯培养的菲佛杆菌喷入志愿者的鼻子中。当他们都没有生病时，“我们变得更大胆了”，著名的公共卫生官员米尔顿·罗森瑙在1919 年 8 月的一份出版物中叙述道。该团队让志愿者和流感患者“口对口”聚集在一起，生病的患者向志愿者张开的嘴巴呼气。然后他们对着志愿者的脸咳嗽了五次。“我可以说，志愿者在执行这些实验的技术方面非常出色，”罗森瑙指出。“他们受到了可以帮助他人的想法的启发。” 研究人员还将由 13 株菲佛氏杆菌制成的过滤溶液喷洒到志愿者的喉咙和眼睛中，然后给志愿者注射流感患者的血液，没有人生病。

不过，罗森瑙没有得出任何结论，只是强调了他们所面临的谜团：“我们进入疫情爆发的原因是我们知道疾病的原因。也许，如果我们学到了什么，那就是我们不太确定我们知道什么。”

德国细菌学家理查德·菲佛

发现真正的流感病毒

一些团队坚持认为 Pfeiffer 的芽孢杆菌疫苗是有效的—例如，新奥尔良的医生声称他们的疫苗预防了 90% 的流感感染。对于其他人来说，这种细菌已经“失宠”了。到 1919 年初第三波大流行爆发时，含有死亡细菌混合物的疫苗比纯粹针对菲佛杆菌的疫苗更为常见。这些治疗方法对流感没有帮助，但它们似乎通过预防细菌性肺炎（大流行期间常见的继发感染）降低了总体死亡率。对于忧心忡忡的公众来说，究竟是什么引起了流感，人们普遍感到困惑。

1919年3月，堪萨斯市堪萨斯州与勘萨斯大学细菌学系主任Noble P. Sherwood谈了关于他的团队已经确定了真正的流感病菌的报道。他否认了这一点。报纸咆哮道：“流感让科学界站在树上，四肢着地，在深水中，被堵住了嘴，手脚被绑着，却挥舞着双手，疯狂地挥舞着求救。”

1921年，流感死亡人数终于恢复到大流行前的水平，在接下来的九年里，科学家们试图最终排除普菲弗杆菌作为病原体的可能性，部分原因是季节性流感继续肆虐没有有效治疗的社区。正如细菌学家埃德温·乔丹（Edwin Jordan）在1927年所写的那样，即使是对所有与大流行相关的科学论文进行500页的全球审查，也只能得出结论，“不能合理地推断出菲弗杆菌……要么是流感的病因，要么不是流感的病因。”。

事情终于在 1930 年好转，当时病毒学家理查德·肖普在爱荷华州的病猪身上分离出第一种已知的流感病毒。受肖普的启发，英国科学家用拭子擦拭感染流感的人的喉咙，并将过滤后的液体注入雪貂，动物们很快就病倒了。该团队还将菲佛氏杆菌擦拭到动物的鼻子中，但没有任何效果。英国研究人员在 1933 年写道：“我们认为，上述证据有力地表明流行性流感中存在病毒成分。”

他们是对的。大约花了 40 年，数千项研究和数千万人死亡，但科学家们终于找到了大流行性流感的真正原因。整整 72 年后，也就是 2005 年，陶本伯格和他的同事们在阿拉斯加永久冻土中的一名妇女的组织中获得了流感基因的RNA序列，确定导致 1918 年大流行的致命菌株，并将该病毒株命名为A／Brevig Mission／1／1918(H1N1)，它已经从鸟类跃升至人类。陶贝格尔说，H1N1 是一些季节性流感病毒的祖先，这些病毒自那以后就感染了我们，它导致了许多与流感相关的发烧、颤抖、咳嗽和失去工作时间。

“所以从某种意义上说，一百多年后，我们仍处于 1918 年的流感时代。这对我来说是一件非常深刻的事情，”他说。“1918 年至少有 5000 万人死于这场大流行病，但在过去的一个世纪里，由于季节性流感和随后的大流行病，有数千万人死亡——这一切都是因为一百年前这种病毒的一次引入。”

在 1918 年大流行期间，一名妇女戴着一种不寻常的口罩来预防流感

对现代医学的影响

尽管它在 1918 年造成了混乱——或者可以说是因为它——菲佛杆菌对医学和微生物学产生了持久的影响。

当时和现在一样，试图控制这种流行病的研究人员正在以疯狂的速度发表他们关于病因和治疗的发现。但在 1918 年，比较结果要困难得多，更不用说了解全局了。当时的公共卫生界没有标准化的研究或测试方法，几乎​​没有同行评审，也没有共同的临床试验方案。1918 年流感的一些疫苗试验是针对弱势群体进行的，包括精神病患者、孤儿和囚犯。

作为回应，美国公共卫生协会于 1919 年 1 月发布了美国第一个进行疫苗试验的指南。该指南包括了当今使用的一些最基本的做法，例如设立一个对照组——一组参与者没有得到疫苗。实验性治疗，因此可作为基线，并按性别、年龄和先前接触来匹配对照组和实验组中的参与者。

同样受 1918 年大流行的失误刺激，世界卫生组织于 1952 年在世界各地建立了一个由 26 个实验室组成的网络，称为全球流感监测和反应系统。陶本伯格说，当 1957 年 H2N2 大流行爆发时，科学家们因此做好了更好的准备。他们已经准备好使用抗生素来治疗在 1918 年造成如此严重的继发性感染，并且他们可以迅速为特定菌株研制出有效的疫苗。

此外，追踪菲佛杆菌（也称为流感嗜血杆菌）的一个好处是研究人员对它了解得更多。1929 年，一位名叫玛格丽特·皮特曼的年轻细菌学家研究了洛克菲勒医院患者的 500 多个粘液样本。她试图明确地建立或完全切断细菌与流感之间的联系，但她也没有这样做。但她确实发现了六种封装的H.flu病毒株。人类是H.flu的唯一宿主，一些菌株无害地生活在我们的鼻子和喉咙中。但现在称为 Hib 的一种菌株尤其具有致病性。

Pittman 的研究表明 Hib 是多种严重疾病的原因，包括流感性脑膜炎，可导致死亡或终身残疾。发现后不久，皮特曼用马血研制出一种血清，挽救了数万名儿童，并使她在国际上享有盛誉。50 年后，她的洞察力在 Hib 疫苗的研制中发挥了重要作用，该疫苗从那时起几乎根除任何引入的 Hib 疾病。

H1N1病毒

也是一种历史性的冠状病毒？

最近科学家们发现，菲佛的错误可能不是与 1889 年大流行相关的唯一错误。如果他们是对的，那么这一发现可能会对 COVID-19 大流行产生影响。

在 2005 年的一篇论文中，比利时研究员 Leen Vijgen 将牛冠状病毒和人类冠状病毒 CO43 最常见的祖先追溯到 1890 年左右，当时它似乎已经从牛传到了人身上。此后，其他科学家争辩说，1889 年出现的这种疾病与 COVID-19 具有相似的症状，包括味觉和嗅觉丧失、癫痫发作和恢复期长。

他们说，也许 1889 年的大流行根本不是由流感病毒引起的，而是由 CO43 冠状病毒引起的。梳理真相可能会为了解 SARS-CoV-2 的未来提供一个窗口；一方面，今天流行的 CO43 菌株只会引起轻微的症状。

陶贝格尔 和他的 NIAID 同事 David Morens 也将目光投向了 1889 年的大流行。他们正在寻找那个时期的组织样本，迄今为止证明这些样本难以捉摸。

“很难找到 1918 年之前的尸检样本，”陶本伯格说。“我们一直在与世界各地的其他合作者一起努力寻找此类案件，我们一直在分析大约 1907 年左右的尸检案件。没有人知道 1890 年代的任何组织，但这并不是说它们不存在于某个地方。”

陶贝格尔补充说，认为在过去大流行期间工作的研究人员错过了明显的事实是一个现代错误：尽管拥有更好的技术并且对病毒如何引起疾病的理解有所提高，但我们仍然对 COVID-19 的某些方面一无所知，包括它的起源，它对身体的长期影响，以及它的最终进化轨迹。今天的科学家还必须处理有关 COVID-19 如何传播以及如何最好地控制它的相互矛盾的数据。

1918年流感已近过去100多年了，对于现在想要揭开其中奥秘的科学家们来说，每一步的研究工作都显得困难重重。但是科学家们充分发挥了严谨而又富有创造性的科研精神，或搜寻病理学院保存的死于1918年流感的患者肺组织病理切片，或深入美国阿拉斯加长年冰封的山村挖掘1918年流感受害者的尸体，或在浸泡于福尔马林中来自20世纪初的鸟禽类标本中寻找流感病毒RNA的痕迹。如同考古学家一样，病毒学家跨越时间和空间的障碍把探索的触角伸及了1918年，将这场曾给人类带来深重灾难的流感世界大流行的真实面目一步步地揭晓。更重要的是，通过对1918年流感的研究，推进了我们对流感病毒本身的认识，并为下一次流感世界大流行的防范提供许多有价值的信息。