具有临床意义的单克隆免疫球蛋白病（Monoclonal gammopathy of clinical significance，MGCS）由一组异质性疾病组成，主要累及肾脏、皮肤和神经系统，包含2个重要特征：1. M蛋白的存在；2. M蛋白导致的临床症状，可以使独立也可以相互叠加。

图：MGCS疾病谱

CANOMAD：慢性共济失调性神经病+眼肌麻痹+IgM型M蛋白+冷凝集素+disialosyl抗体；

DADS-M-PN：伴有M蛋白的获得性对称性远端脱髓鞘神经病；

GN：肾小球肾炎；

LC：原发性轻链淀粉样变性；

NXG：渐进性坏死性黄瘤肉芽肿；

PGMID：伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎

神经系统受累的MGCS

01 POEMS综合征

临床上以多发性周围神经病polyneuropathy,脏器肿大organomegaly,内分泌障碍endocrinopathy,M蛋白monoclonal protein和皮肤病变skin changes为特征。大部分患者显示特征性的骨质硬化伴或不伴溶骨性损害，约10%～20%的患者并存Castleman病，并存在血清VEGF水平升高。发病率3/1000000，中位年龄50岁，男性略多于女性。

02 SLONM

散发性迟发型线状体肌病（Sporadic late-onset nemaline myopathy ）是一种罕见的、呈亚急性进展的迟发性肌病。可能与M蛋白或HIV感染有关，可导致严重的运动功能障碍。患者主要表现为近端或轴性肌无力，包括呼吸肌无力，治疗可尝试IVIG和靶向浆细胞的包括ASCT在内的治疗。

03 CANOMAD

IgM型M蛋白相关的周围神经病，IgM靶向GD1b、GQ1b、GT1b等神经节苷脂抗原致病，以轴索损害为主，可以有脱髓鞘病变。发病年龄多在40-50岁，男性略多于女性。临床表现包括感觉性共济失调、动眼神经和延髓肌或冷凝集素的运动无力。治疗方案包括IVIG，利妥昔单抗和血浆置换术。

04 DADS-M

IgM型M蛋白相关周围神经病表现为DADS，男性多见，主要表现为缓慢进展的远端感觉性共济失调，常伴有震颤，有2/3患者可以检测到髓鞘相关糖蛋白抗体anti-MAG。这是一种排它性诊断，需要排除遗传性神经病，糖尿病，酗酒导致。

肾脏受累的MGCS - MGRS

MGRS的诊断依赖于肾脏病理证实，除了单克隆免疫球蛋白相关C3肾小球病和血栓性微血管病，MGRS可分为：单克隆免疫球蛋白无组织沉积和单克隆免疫球蛋白组织沉积症。前者包括单克隆免疫球蛋白沉积病与伴单克隆免疫沉积的增生性肾小球肾炎。后者包括：（1）纤维沉积，包括淀粉样变和单克隆纤维性肾小球肾炎；（2）微管沉积，包括免疫接触性肾小球肾炎和冷球蛋白血症肾小球肾炎；（3）包涵体或晶体沉积，包括轻链近端小管病变，晶体储存组织细胞增生症和冷结晶球蛋白肾小球肾炎。MGRS患者可导致终末期肾病，即使采取肾移植、也有复发的风险。

01 轻链沉积病（LCDD）

中老年起病，肾脏是最常受累器官，临床表现为蛋白尿，血尿、高血压及急性肾功能不全。

LCDD与AL淀粉样变都是M蛋白沉积性疾病，LCDD不常累及到其它器官和组织，κ-限制性轻链沉积并伴有肾功能受损，肾活检免疫荧光显示颗粒状沉积位于肾小管和肾小球基底膜，治疗方案与AL相似，预后相对更好。

皮肤受累的MGCS

包括Schnitzler综合征、硬化性粘液水肿、坏死性黄色肉芽肿、TEMPI综合征（表现为毛细血管扩张telangiectasia, 促红细胞生成素升高和红细胞增多 elevated erythropoietin and erythrocytosis，单克隆丙种球蛋白病 M，肾周积液 perirenal fluid collection，肺内分流 intrapulmonary shunting），冷球蛋白血症和毛细血管渗漏综合征（SCLS）。

01 Schnitzler综合征

慢性荨麻疹和IgM单克隆丙种球蛋白病，IL-1β在此起重要作用，同时存在异常NLRP3炎症体信号和细胞因子途径失调，皮肤活检可发现非特异性中性粒细胞浸润。治疗首选抗IL-1抗体，如Anakinra， Rilonacept和Canakinumab，监测CRP指标可以提示疾病活动性。

02 硬化性粘液水肿

表现为丘疹和水肿硬皮样皮疹，患者可检测到IgG-λ型M蛋白，皮肤外病变可累及神经系统，关节，胃肠道和心脏，存在黏蛋白渗出。相关的病理机制涉及到转化生长因子-β过度表达，胶原Ia和数种干扰素诱导蛋白的过表达。

03 坏死性黄瘤肉芽肿

一种慢性非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，与M蛋白或者淋巴增殖性疾病相关，平均发病年龄62岁，女性略多见。典型的皮损表现为黄色至橙色丘疹、斑块，和/或累及眼睑的结节。可伴有瘙痒或者疼痛（溃疡存在时）。皮肤外受累包括眼、心脏、胃肠道、肝脏和肺。

发病机制尚不清楚，推测存在单克隆蛋白-脂蛋白相互作用，活检可见淋巴细胞浆细胞浸润和坏死。主要鉴别诊断是类脂质渐进性坏死，多发生糖尿病性微血管病变，或者类风湿性关节炎导致免疫复合物性血管炎。IVIG是一线治疗方案。

04 冷球蛋白血症

是一种多系统疾病，通过冷球蛋白的血管内沉积和其形成的免疫复合物沉积，皮肤表现最为多见。

Ⅰ型冷球蛋白来源于克隆浆细胞增生性疾病或淋巴增生性，Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白可能与M蛋白相关，但更多见于感染性疾病，如如丙型肝炎病毒和结缔组织感染。临床表现多样，I型冷球蛋白血症因毛细血管管腔闭塞而引起闭塞症状，血管炎并不常见，常由于寒冷引起的皮肤紫癜，冷性荨麻疹和痛性溃疡。不到1/3患者肾脏受累，50%的患者有周围神经病变。II/III型冷球蛋白血症以小血管炎病变为主，表现为皮肤紫癜和关节疼痛，肾脏和周围神经受累更加常见。

冷球蛋白血症主要是病因治疗，包括丙肝的抗病毒治疗，大多数II型和III型患者经过持续抗丙肝病毒治疗，缓解率>50%。其余治疗包括利妥昔单抗和免疫抑制剂，血浆置换用于严重终末器官衰竭的患者。

05 特发性SCL-Clarkson病

1960年Clarkson医生首次报道了一例年轻女性患者，突发血浆从毛细血管渗漏而导致的周期性休克。诊断“3 Hs”：低血压、红细胞浓缩和低蛋白血症。68%的成年SCL患者存在M蛋白，常见的是IgG-κ。鉴别诊断包括败血症，急性过敏和遗传性血管水肿。急性期的治疗主要是液体复苏抗休克，预防性IVIG是主要的治疗方案，可以明显降低发表频率。

表格：治疗方案汇总

MGCSs是一类与M蛋白相关的系统性疾病，常见受累器官是肾脏、神经和皮肤。在治疗上即使达不到浆细胞肿瘤的诊断标准，一旦发生多器官功能受累时，也可以考虑靶向浆细胞治疗，同时需要监测疾病的恶性克隆转化。

参考文献：ASH2020