本文原载于《中华结核和呼吸杂志》2019年第一期

本文作者：孙兵唐晓李绪言贺航咏王睿刘雅兰李影 童朝晖

流行性感冒是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，可在世界范围内引起暴发和流行。部分流感患者可因出现肺炎等并发症甚至进展为重症流感，出现多脏器功能不全而死亡。\"中国国家流感中心\"的监测数据表明，2017—2018年冬春季流感在全国范围处于高流行水平，检测到的流感病毒以乙型（Yamagata）为主，其次为甲型H1N1。为了解2017—2018年冬春季重症流感病毒肺炎的特点，我们通过单中心前瞻性队列观察研究总结我院收治的重症流感病毒肺炎所致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distrss syndrome, ARDS）患者的临床特点，并分析住院期间死亡的危险因素。

对象与方法

1．对象：首都医科大学附属北京朝阳医院2017年11月至2018年2月收治于呼吸重症监护病房（respiratory intensive care unit, RICU）的48例重症流感病毒肺炎所致ARDS病例。48例中，男34例，女14例，年龄16~78岁，平均（49±15）岁，合并基础疾病情况见表1。48例中确诊甲型流感病毒肺炎31例（甲型H1N1病毒14例，甲型H3N2病毒17例），乙型流感病毒肺炎3例，甲型乙型流感病毒混合感染肺炎2例，临床诊断12例。患者的基本信息和临床资料录入电子病例报告表。48例患者按是否发生住院期间死亡分为死亡组和存活组进行比较分析。死亡组18例，男14例，女4例，年龄35~78岁，平均（57±14）岁；存活组30例，男20例，女10例，年龄16~64岁，平均（44±14）岁。

表1 48例患者的基本临床资料

2．依据\"流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）\"[1]的诊断标准进行确诊及临床诊断。重症肺炎依据\"中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）\"[2]的诊断标准；ARDS诊断依据ARDS柏林定义[3]。侵袭性肺曲霉病（Invasive pulmonary aspergillosis, IPA）、脓毒症、呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia, VAP）的诊断标准依据相关指南[4,5,6]，上述并发症及合并症由主治医生进行判断。本研究通过北京朝阳医院伦理委员会批准（2017-科-61），知情同意书由患者本人或法定监护人签署。

3．统计学：采用SPSS 22.0统计软件进行分析，正态分布数据用均数±标准差描述，非正态分布数据用中位数（四分位间距）描述。计量资料组间比较采用t检验（正态分布）或Mann-WhitneyU检验（非正态分布），计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率检验。多因素logistic回归法分析住院期间病死率的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

48例患者出现流感样症状距入RICU的中位时间为9（6, 12）d，其中27例入RICU前已在其他ICU接受治疗。48例入院时平均氧合指数（PaO2/FiO2）为（106±54）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)，急性生理与慢性健康Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分为（12.9±5.5）分，序贯器官衰竭（sequential organ failure as-sessment, SOFA）评分为（7.1±4.0）分，肺损伤评分为（3.1±0.6）分，住RICU的中位时间为13（9，24）d。18例患者住院期间死亡，病死率为38%（18/48），死亡原因均为脓毒症休克。死亡组患者平均年龄为（57±14）岁，显著高于存活组患者的（44±14）岁（t=-3.102，P=0.003）；死亡组患者出现流感样症状距入RICU平均时间为（13±8）d，显著高于存活组的（8±3）d（t=-2.530，P=0.020）。死亡组患者APACHE Ⅱ评分平均为（14.9±6.0）分，显著高于存活组的（11.8±4.9）分（t=-2.182，P=0.034）；肺损伤评分死亡组平均为（3.4±0.5）分，显著高于存活组的（2.9±0.6）分（t=3.471，P=0.001）。合并症两组之间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。死亡组乳酸水平中位数为2.2（1.7, 3.6）mmol/L，显著高于存活组的1.4（1.1, 1.9）mmol/L（P=0.032）；死亡组的平均PaO2/FiO2为（82±38）mmHg，显著低于存活组的（121±54）mmHg（t=2.450，P=0.018），见表2。

表2 48例患者的实验室检查结果

入住RICU前，4例患者接受储氧面罩吸氧，14例接受无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation, NIPPV）；25例行气管插管有创正压通气（invasive positive pressure ventilation, IPPV），其中5例在院外建立静脉-静脉体外膜式氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation, VV-ECMO）后转至我院。治疗过程中，48例均接受了机械通气，16例初始使用经鼻高流量氧疗，NIPPV患者中8例因病情加重而失败，其中7例改为IPPV支持，1例患者拒绝气管插管。共35例患者在治疗过程中接受了IPPV，19例成功撤机拔管。17例接受体外膜式氧合（extracorporeal membrane oxygena- tion, ECMO）支持，其中2例为静脉-动脉体外膜式氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygena- tion, VA-ECMO），15例为VV-ECMO，5例成功撤除ECMO并存活。48例中20例接受俯卧位通气；16例在治疗过程中因急性肾损伤应用持续肾脏替代治疗，其中11例死亡。

48例中26例入院时即合并其他病原微生物引起的肺炎，其中曲霉性肺炎17例，鲍曼不动杆菌性肺炎10例，金黄色葡萄球菌性肺炎6例，肺炎克雷伯杆菌性肺炎4例，铜绿假单胞菌和肺炎链球菌性肺炎各1例；合并脓毒症10例，3例血培养阳性，均为金黄色葡萄球菌。48例中16例发生VAP，病原菌分布为鲍曼不动杆菌7例，肺炎克雷伯杆菌4例，铜绿假单胞菌3例，洋葱伯克霍尔德菌2例，金黄色葡萄球菌和曲霉各1例；16例中6例同时合并导管相关性血流感染，血培养结果示3例为肺炎克雷伯杆菌，2例为鲍曼不动杆菌，1例为屎肠球菌；单因素分析结果提示院内感染与住院病死率显著相关（OR=7.857，95%CI为2.039~30.280，P=0.003）。

48例中17例接受ECMO，4例为急诊入院，13例为外院ICU转入（5例为ECMO转运，7例入住RICU前已接受机械通气）；17例患者中成功撤离ECMO 5例。17例中11例在建立ECMO前已合并其他病原微生物感染，其中8例合并脓毒症休克，3例血培养阳性；8例入院即合并曲霉感染；单因素分析结果显示合并曲霉感染与使用ECMO患者的住院病死率显著相关（OR=2.250，95%CI为1.084~4.671，P=0.012）。17例中10例治疗期间发生院内感染，均为VAP，其中4例同时合并血流感染，单因素分析结果显示VAP与使用ECMO患者的住院病死率显著相关（OR=3.500，95%CI为1.085~11.292，P=0.001），见表3。

表3 使用体外膜式氧合（ECMO）支持的17例患者的临床资料

将年龄、出现流感样症状距入住RICU时间、肌钙蛋白Ⅰ和乳酸水平、PaO2/FiO2作为变量进行多因素logistic回归分析的结果显示，年龄增加（OR=1.086，95%CI为1.016~1.161，P=0.015）、出现流感样症状距入住RICU时间延长（OR=1.196，95%CI为1.031~1.388，P=0.018）和入住RICU时PaO2/FiO2降低（OR=0.973，95%CI为0.951~0.995，P=0.017）是住院期间病死率升高的独立危险因素，见表4。

表4 影响48例患者预后的logistic回归分析结果

讨论

本研究结果显示，重症流感病毒性肺炎所致ARDS的患者中以甲型流感病毒感染为主，与国外文献报道类似；本组流感患者易合并感染且院内感染高发，尤其是合并曲霉感染，而院内感染与高病死率显著相关；多因素回归分析结果显示，年龄、出现流感样症状至入住RICU时间增加和PaO2/FiO2降低是住院期间病死率升高的独立危险因素。

本研究结果显示，2017—2018年冬春季因重症流感肺炎所致ARDS的患者均接受了机械通气，入院时PaO2/FiO2为（106±54）mmHg，48例患者住院病死率为38%，与中-重度ARDS的住院病死率32%~45%相符[3]。北京地坛医院2009年收治的新型甲型H1N1流感病毒重症病例合并ARDS的28例患者的住院病死率为54%[7]。2009年美国ICU内甲型H1N1流感病毒重症患者的病死率为28.4%[8]；韩国的甲型H1N1流感重症患者30 d的病死率为32.7%，90 d的全因病死率为40.4%[9]。2014年加拿大和墨西哥的重症甲型H1N1流感病例的14 d病死率为23.6%，28 d病死率为32.1%[10]。本研究结果与国外的研究结果基本相同，但低于国内文献报道的病死率。Dominguez-Cherit等[10]发现PaO2/FiO2和年龄是住院病死率高的独立危险因素；Kumar等[11]发现APACHE Ⅱ评分和SOFA评分与病死率显著相关。本研究除发现PaO2/FiO2和年龄是病死率高的独立危险因素外，出现流感样症状至入住RICU时间延长也是病死率升高的独立危险因素。

自2009年开始，有文献报道ECMO用于流感所致重症肺炎患者的支持治疗疗效较好。2009年澳大利亚和新西兰新型甲型H1N1流感所致ARDS患者的病死率为21%[12]；CRSAR研究结果提示重度ARDS患者使用ECMO较传统机械通气方式的预后好[13]；尽管最新发表的EOLIA研究未能从传统预后指标上证实ECMO优于常规机械通气，但从研究设计及其次级终点指标综合判断，ECMO早期干预也有优势[14]。但本研究中使用ECMO患者的病死率偏高，这与以往研究结果及我院的使用经验不同，可能与以下因素有关：（1）17例中13例入住我科前已于外院ICU接受较长时间的机械通气，使患者出现流感症状到建立ECMO的时间及使用EC-MO之前的机械通气时间延长。（2）17例患者中11例在入住我科前已合并不同程度的感染，文献报道使用ECMO支持的流感所致ARDS患者中合并感染的发生率高达50%，且与不良预后相关[15]；本研究中8例患者建立ECMO时或之前已有曲霉感染，且全部死亡，研究发现侵袭性肺曲霉病（invasive pul-monary aspergillosis, IPA）与使用VV-ECMO的远期病死率相关[16]。（3）17例患者中10例发生院内感染，均为VAP且全部死亡，文献报道ICU内的重症甲型流感患者院内感染的发生率高达23%~32%[17]，Grasselli等[18]提出，院内感染，尤其是VAP是使用ECMO患者死亡的独立危险因素。（4）由于短时间内病例数增长迅速且集中，使得人力资源应对能力不足，暴露了管理上的缺陷，可能也影响了使用ECMO患者的预后。2017—2018冬春季使用ECMO患者病死率高的原因与患者基础情况、外院治疗时间长及合并感染有关，也暴露了管理上的不足，这也是未来研究重症流感患者使用ECMO的管理和发展的方向。

本研究中16例患者发生院内感染，均为VAP，其中6例同时合并血流感染。文献报道重症流感患者一旦发生院内感染，其病死率将高达50%~60%[9,17]。我国的学者分析重流感患者院内感染的独立危险因素包括机械通气、脓毒症、入住ICU、淋巴细胞减少、高龄及贫血[19]。因此，早期识别院内感染风险有助于提前采取预防措施，降低病死率。本研究17例患者合并IPA，病死率>50%。IPA在免疫抑制人群较为常见，但流感患者也不罕见。早在1979年已有学者报道流感患者合并IPA的病例[20]。2012年Wauters等[21]发现23%的重症甲型流感患者在入ICU 3 d后发生IPA。van de Veerdonk等[22]对40例重症流感患者进行分析后发现，23%的患者合并侵袭性曲霉病，其中61%的患者死亡，作者认为对IPA认识不足和诊断延误所致抗真菌治疗不及时是高病死率的主要原因。本研究结果与国外的研究结果类似，也呈现曲霉感染高发且病死率高的特点。Schauwvlieghe等[23]提出流感是IPA发生的独立危险因素，且与病死率相关。

本研究具有较大的局限性，这是基于一个流感季节的研究，不能代表不同季节和不同流行强度年份的流感发病情况；本研究为单中心队列研究，样本量较小，不具备较好的代表性；本研究中的患者半数以上为其他ICU或其他地区经初步治疗效果欠佳转入我院的患者，数据结果可能存在较大偏倚。因此，需要设计良好的大样本量研究结果进一步证实。

（参考文献略）