医脉通导读

抗抑郁药可能诱发「转躁」，抗精神病药是否会诱发「转郁」？

近日，Maccariello等开展了一项开创性的研究，探讨了双相障碍患者在启动或调整治疗手段后，心境由躁狂转为抑郁的风险及预测因素。仅仅是这一研究课题本身，即具有重要的临床意义——长期以来，我们对于双相障碍患者治疗中的心境转相（TEAS）的关注更多地集中在「转躁」而非「转郁」上。

本项研究于意大利34所精神专科机构开展，采用前瞻性、非干预性设计，共纳入234名18岁及以上的躁狂发作患者。研究主要转归指标为12周时心境转为抑郁，定义为Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）总分≥15且Young氏躁狂量表（YMRS）总分＜10。

结果显示，234名患者中有26人（11.1%）在12周之前出现心境转郁。值得注意的是，使用第一代（FGA）或第二代（SGA）抗精神病药与患者心境转郁显著相关（P = .017）。其他与心境转郁相关的变量还包括双相病程以抑郁相为主（P = .012）、基线双相障碍临床总体印象量表（CGI-BP）评分高（P = .024）、评估时年龄较大（P = .020）等。

抗精神病药与抑郁

基于上述研究结果，我们想知道的是，抗精神病药何时「治」抑郁，何时「致」抑郁？使用抗精神病药会不会仅仅是某些可能升高后续抑郁发作风险的因素的指示物？在「治」抑郁和「致」抑郁的倾向上，各种抗精神病药是否存在差异？

长期以来，探讨某些精神药物是否具有类效应（class effects）一直是精神药理学领域颇具吸引力、同时也存在争议的课题。例如抗癫痫药中，只有三种（实际上被研究的抗癫痫药种类要多得多）明确存在心境稳定效应，分别为卡马西平、双丙戊酸钠及拉莫三嗪；其中，只有拉莫三嗪的抗抑郁作用较抗躁狂作用更明确。抗精神病药方面：

▲ 某些SGA针对急性双相抑郁的疗效优于安慰剂，且效应量较高，包括喹硫平、鲁拉西酮、卡利拉嗪、奥氮平（单用或与氟西汀联用）；

▲ 其他一些抗精神病药在多项拥有足够效力的随机对照研究中失败，如阿立哌唑、齐拉西酮；

▲ 另一些仍在接受随机对照研究的检验，如依匹哌唑、氯氮平、帕利哌酮。

如上所述，针对双相障碍患者的TEAS，既往研究探讨的主要是转躁，尤其是抗抑郁药相关转躁。目前我们已经认识到，只有开展随机安慰剂对照研究，才能明确患者的转躁究竟与抗抑郁药关系更大，还是双相障碍自然病程的一部分。此外学界已经了解，不能脱离心境转相的素因谈药物的效应。以抗抑郁药治疗期间发生的转躁为例，潜在的影响因素包括双相 I 型、混合特征、快速循环、不同抗抑郁药转躁潜力的差异（如，三环类抗抑郁药转躁潜力强），以及其他一些因素。

相比而言，探讨心境转郁的研究则要少得多。我们很早就知道，一些药物可导致抑郁，包括可耗竭单胺递质的药物（如，利血平、丁苯那嗪），糖皮质激素（如，泼尼松），干扰素-α（涉及多种机制，包括激素、促炎及其他细胞效应）。双相障碍患者对药物所致心境转相的易感性可能异于无精神障碍的健康对照，但这一患者群体使用精神药物后出现心境不稳的风险（调整混杂因素后）仍未得到充分的研究。

就抗精神病药而言，很多对照研究显示一些（但非全部）SGA拥有抗抑郁效应，而另一些则可能具有促抑郁效应。值得注意的是，奥氮平与氟哌啶醇对抗急性躁狂的效应相当，但后者在用药12周内诱发抑郁的风险接近前者的2倍。与之类似，联用心境稳定剂+奋乃静的双相患者由躁狂转入抑郁的风险高于联用心境稳定剂+安慰剂的患者。与上述发现一致，Maccariello等发现，使用FGA的双相患者的转郁风险显著高于使用SGA者。

另有对照研究显示，相比于安慰剂，某些特定SGA并不能更好地预防抑郁发作，包括齐拉西酮、利培酮长效针剂、阿立哌唑口服剂型或长效针剂；然而，这些药物也并未升高抑郁风险。

关注「极性倾向」

Maccariello等的研究将使用抗精神病药与双相障碍患者的心境转郁联系在了一起；这一相关性仍悬而未决，因为该研究并未采用随机对照设计。然而，作者在统计学上很明智（以及优雅）地控制了抑郁发作的其他一些关键影响因素，包括患者的极性倾向（polarity proneness）。该因素是双相障碍治疗中一个常被忽略但却非常关键的因素，由Quitkin在三十多年前首次提出。此外，Maccariello也成功地控制了快速循环史的因素，进一步提高了本项自然观察性研究结果的严谨性。

既往SGA研究显示，以抑郁为主导相是急性抗抑郁治疗反应不佳的预测因素，即便使用一些通常有效的双相抑郁治疗手段（如奥氟合剂）。回归分析中，Maccariello等发现，无论是抑郁为主导的极性倾向，还是使用FGA或SGA，均可强力预测躁狂后的抑郁。那么问题来了：患者的心境转郁究竟是固有极性倾向所致而抗精神病药未能加以缓和，还是另一种可能，即患者对抑郁的易感性与特定抗精神病药治疗下的TEAS存在某种交互作用。

另外，Maccariello等还发现，心境转郁在使用抗抑郁药的患者中更常见；这样一来，情况就变得更加复杂：药物（抗抑郁药）究竟本身即具有致郁效应，或者仅仅是抑郁易感性的指示物？

基于采用随机对照设计的复发预防研究，我们或许可以猜测，抗精神病药究竟是致抑郁还是治抑郁，与特定药物及特定患者有关。例如，对于存在一定极性倾向及其他一些转归相关特征的患者，一些抗精神病药可升高其心境转郁的风险，如奋乃静、齐拉西酮、阿立哌唑、利培酮长效针剂，而另一些则可能具有保护效应，如喹硫平、阿塞那平、奥氮平。如果本文的医生读者在选择抗躁狂药物之前开始常规评估双相患者病程中占主导的极性，患者的临床转归有望得以改变。

结语

本项非随机研究并不具备足够的效力，去评估特定抗精神病药的致郁效应，即便只是初步的结果。未来有必要采用随机对照设计，谨慎评估所谓的「抗精神病药」的抗抑郁及致抑郁效应，并将其作为患者躁狂或抑郁易感性变量的函数加以探讨。此后，我们才有望更好地理解那些推动疾病自然病程的因素，以及药物可能有益、有害或是虚妄的疗效。

文献索引：

1. Maccariello G, Barbuti M, Vannucchi G, et al. Predictors of Depressive Switch in Patients With Bipolar I Disorder Who Initiated or Changed Pharmacologic Treatment for Mania or Mixed-Mania: A Prospective Observational Study. J Clin Psychiatry. 2020;81(4):19m12896. Published 2020 Jun 2. doi:10.4088/JCP.19m12896

2. Goldberg JF. Are (Some) Antipsychotics Depressogenic in Bipolar Disorder?. J Clin Psychiatry. 2020;81(4):20com13284. Published 2020 Jun 2. doi:10.4088/JCP.20com13284