目前，围术期预防止吐的措施通常采用5HT3拮抗剂联合地塞米松。对于预防治疗失败的患者，前瞻性研究中尚未发现有效的补救性止吐措施。多项研究表明重复应用5HT3拮抗剂是无效的；指南建议应用靶点不同的止吐药。常用的补救用药包括异丙嗪、胃复安、苯海拉明等，但是均没有RCT支持，并且常引起一系列副反应（Fig.1），从而延长PACU观察时间。近来有研究表明选择性D2/D3受体拮抗剂氨磺必利在低剂量下有止吐作用，这可能可以作为PONV（术后恶心呕吐）的补救治疗。本研究旨在评估单剂量静脉注射氨磺必利对预防性止吐无效的患者中的的有效性及安全性。

1、实验设计：本实验（随机、双盲、平行组）于2016.3-2017.1期间在美国、德国、加拿大和法国的23所医学中心进行。所有2285名成人患者纳入实验前均签署知情同意书。

2、患者人群：

§ 纳入标准：≥18岁，有知情同意签署自由，拟择期于吸入全麻下行开腹或腹腔镜手术且预计手术时间至少为1小时，经观察者评估有PONV中高危风险（基于Apfel风险评估表中的PONV危险因素），育龄妇女需采取有效避孕措施。

§ 排除标准：计划行移植手术或任何可能因恶心呕吐带来显著危险的手术；仅计划行局部麻醉或区域神经阻滞；筛查前2周内应用过氨磺必利；对氨磺必利过敏或对研究中涉及的任何药物成分过敏；目前存在严重前庭疾病或眩晕症；已知存在催乳素依赖性肿瘤或嗜铬细胞瘤；6个月内明确有或疑有酒精/药物滥用；直接或间接证据表明存在严重低钾；既往术后应用本研究用药后发生尖端扭转型室速（torsades de pointes, TDP）；既往有严重心律失常或先天性长QT间期综合征；孕期或哺乳期；既往有癫痫或帕金森病史或正在应用左旋多巴治疗；纳入实验前4周内接受过抗肿瘤化疗（引起药物性恶心呕吐）。

3、实验步骤、随机化处理、盲法：

1）术前28天经筛查纳入；随机化分组前，所有患者（虽然计划纳入吸入麻醉的患者，但允许随机选择静脉全麻术后发生恶心或呕吐的患者）接受PONV预防性用药（不涉及多巴胺受体拮抗剂），切口缝合后24 h、出院前确诊出现PONV（定义为患者首次发生恶心或呕吐或明确要求止吐治疗），即刻应用“止吐药”（具体用药据分组而定）。患者按1:1:1分为三组，分别接受5 mg氨磺必利、10 mg氨磺必利、安慰剂（均为2 ml澄清无色溶液）静脉给药。所有研究人员和患者均不知晓具体用药。

2）疗效评估：语言自报评分（0-10分，0分代表无恶心；10分代表最严重的恶心），在用药前、用药后5 min、15 min、30 min及120 min以及任何患者主诉恶心呕吐时评估。在用药前、用药后24 h或对于即将出院的患者，在用药后1h查血常规、血生化。记录用药后7天内药物副反应。

3）结局：

§ 主要结局：初始PONV治疗疗效（治疗有效，即完全缓解，定义为无恶心呕吐发作或给药后24 h内无补救性止吐治疗，除给药后30 min内的恶心事件以便药物起效）。敏感性分析用以评估将此30min排除在外是否会影响试验结果。

§ 次要结局：恶心、呕吐发生率（定义为语言评估量表评分4分以上）、是否应用补救治疗；恶心的严重程度；恶心的进展（定义为治疗后恶心评分变化曲线下的面积）；治疗无效的观察时间；用药后PACU留观时间；用药后总住院天数。

4、统计学分析：预计样本量690名患者中，约25-30%患者预期出现PONV，计划纳入约2500名患者。意向治疗人群的主要疗效分析（完全缓解率, CR率）应用Pearson卡方检验（5%置信水平）进行，采用Hommel方法控制FWER（多重假设检验中I类错误的比例），主要疗效分析的稳健性由Cochran-Mantel-Haenszel检验CR率（各医疗中心分层进行）；对治疗、危险因素数目、手术类型（开腹/腹腔镜）、不同医疗中心进行Logistic回归分析。组间次要结果（恶心、呕吐、补救性用药率）比较应用Pearson卡方检验；持续性次要结果变量应用Mann-Whitney检验进行。

1、实际样本量：705名患者，其中702名接受用药（2名患者撤回知情同意书、1名患者拒绝用药；具体患者特点见Fig.1）。

2、疗效记录：

10 mg氨磺必利组在预设时间节点（第2、4、6 h）的CR率高于对照组20%，而治疗失败的观察时间显著长于对照组（中位时间443 min/120 min）。5 mg、10 mg氨磺必利组中呕吐再发率均显著低于对照组，对于多数次要终点（包括补救治疗率、明显恶心发生率、恶心严重程度、恶心进展），10 mg组的效果显著优于5 mg组。

3、安全性：各组给药后副反应事件相当，未发生死亡事件（Table 3）。14名患者（均匀分布于各组）出现17项严重副反应。各组均有≥5%患者自述用药后24 h内出现胃肠胀气、便秘、头痛、注射痛、瘙痒。

单剂量氨磺必利10 mg用于已接受预防性治疗的PONV患者，其疗效显著优于对照组（安慰剂组），且无明显毒性，单剂量氨磺必利5 mg未见明显优势。目前仅有3项前瞻性RCT涉及标准预防性治疗失败的患者，均未能提出有效药物治疗方案。

Kaplan-Meier 曲线表明氨磺必利起效迅速，这对于快速缓解PONV具有显著临床意义。本研究尚不明确应用氨磺必利是否缩短PACU留观时间或总住院时间，这有待进一步研究。氨磺必利止吐的优点在于副作用少（低于对照组），这可能改善预后，符合ERAS管理共识。

本研究的局限性：试验纳入人群来源广，异质性大，涉及多种手术类型，而本研究缺乏亚组分析；另外，心电分析资料不足，虽然粗略的QT间期分析已表明5 mg、10 mg氨磺必利会导致相关的QT间期延长＜10 ms，拟考虑其临床意义不大。

Ashraf S. Habib, P K, et al. Amisulpride for the Rescue Treatment ofPostoperative Nausea or Vomiting in Patients Failing Prophylaxis: A Randomized,Placebo-controlled Phase III Trial. Anesthesiology 2019;130(2):203-212.doi: 10.1097/ALN.0000000000002509.

来源：看麻醉

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