引言

近期，我团队遇到几例「三系减少」病例，尤其想与同道分享其中这例以血小板减少为主反复肺栓塞的病例。遇到这类患者我们应如何考虑？如何决策？该案例让我们注意到，患者原发的血液系统疾病可能是自身免疫学溶血贫血以及阵发性睡眠血红蛋白尿。指南中提到肺栓塞血小板减少的情况，但并未明确指出这两个疾病，这需要我们不断归纳、总结，才能在遇到类似的情况时有的放矢，注意对患者进行相关病史的询问及完善相关检查。

这是一位患者56岁的男性患者，因主诉为「间断胸闷、气喘2年余」于2020年10月8日入院治疗。患者在2年多以前的一次活动后出现胸闷、气喘，伴呼吸困难、咳嗽，咳白痰，无咳血、胸痛，无发热、心悸、大汗，无恶心、呕吐，经休息后可自行缓解，日常活动不受影响。但此后上述症状仍间断发作，并逐渐出现活动后双下肢水肿，于当地医院就诊被诊断为肺栓塞，给予「利伐沙班片、氢氯噻嗪片、螺内酯片」，症状无明显好转，出院后间断服用上述药物，症状稍减轻。

4个多月前，患者因上述症状再次发作，呼吸困难明显加重，伴腹胀、食欲欠佳、睡眠差、双下肢水肿，于我院就诊，行CTPA、心脏彩超，诊断为：1.肺血栓栓塞症；2.慢性血栓栓塞性肺动脉高压 肺源性心脏病。给予「达比加群110mg，Bid，安立生坦5mg，QD口服」，症状稍缓解。近3日，患者自感胸闷、气喘症状较前加重，一般体力活动受限，伴腹胀，无咳嗽、咳痰，无胸痛、咯血，门诊以「肺栓塞、肺动脉高压」收入院。自发病以来，患者食欲正常，睡眠差，二便正常，精神正常，体重无减轻。

追查既往史，发现该患三系减低半年余，自诉外院行骨穿未见异常。无高血压、糖尿病史。患者个人史情况为：每天吸烟10-20支，长达30年，每天饮酒半斤，长达10年。婚育史、家族史均无特殊。

入院查体情况为：颈静脉充盈，肝颈静脉回流征阳性，双肺呼吸音清、无干、湿啰音，无胸膜摩擦音，语音共振正常。心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界向右侧扩大，心率78次/分，律齐，三尖瓣听诊区可闻及收缩期4/6级吹风样杂音，余各瓣膜听诊区未闻及杂音。

辅助检查情况为：血常规（本院 2020.5.29）：WBC 2.3×10^9/L，RBC 3.17×10^12/L，HGB 92 g/L，PLT 86×10^9/L。血凝试验（本院 2020.5.29）：PT 11.30S，APTT 29.70S，D-二聚体 0.42mg/L。

肺功能（本院 2020.5.29）：肺通气、弥散功能正常。心脏彩超提示：右室径 26mm↑，右房面积 33.85cm²,三尖瓣反流速度 4.4m/s，肺动脉收缩压 91mmHg。

肺动脉CTA（本院 2020.5.29）：右上肺动脉、双下肺动脉及肺内多发肺动脉分支内栓子形成（见下图 图1）。

图1：肺动脉CTA(2020-5-29)

初步诊断

1、肺血栓栓塞症；2、慢性血栓栓塞性肺动脉高压 肺源性心脏病 WHO心功能 3级；3、三系减少原因待查：血液系统疾病？结缔组织疾病？其他？

面对患者的情况，我们初步诊断考虑的疾病中，肺血栓栓塞症和慢性血栓栓塞性肺动脉高压 肺源性心脏病 WHO心功能 3级是可以明确的，三系减少的原因还需要查找，到底是血液系统疾病，还是结缔组织疾病，或者其他？为了明确诊断，我们对初步诊断进行了分析。

首先是对肺血栓栓塞的诊断依据有哪些？患者为中年男性，以「胸闷、呼吸困难」为主要临床表现，2年前曾被诊断出肺栓塞，虽未见到2年前患者的影像学资料，但从4个月前我院的肺动脉CTA仍可见该患者多发充盈缺损，因此考虑患者存在肺栓塞诊断。但同时也存在一些问题，比如我们反复追问其病史，并未询问到患者有肺栓塞常见的发病危险因素，如骨折、创伤、卧床等，患者也无家族遗传史。因此，还是需要对肺栓塞进行求因检查。尤其是患者的血小板减少，仍有血栓，按照指南，需要重视血小板生成减少的血液系统疾病，以及血小板破坏增加的抗磷脂抗体综合征、其他自身结缔组织疾病、甲状腺功能亢进等疾病的筛查。

对该患慢性血栓栓塞性肺动脉高压 肺源性心脏病 WHO心功能3级的诊断依据是：4个月前，患者心脏超声提示右心大，肺动脉高压（肺动脉收缩压91mmHg），CTA提示肺动脉直径（36mm）增宽。确诊肺动脉高压仍需要右心导管。

我们对该患肺动脉高压进行病因分析：患者为中老年男性，遗传性及特发性肺动脉高压发病年龄多较轻，因此这点并不符合，心脏超声未提示先天性心脏病，先天性心脏病所致肺动脉高压也不符合；患者既往无高血压、冠心病病史，心脏超声未提示瓣膜疾病，因此第二类肺动脉高压可能性不大；患者虽有吸烟史，肺功能提示通气及弥散功能正常，胸部CT未发现明显肺气肿及间质病变，因此排除第三大类肺动脉高压；患者存在肺栓塞病史，且肺动脉CTA提示血栓附璧，与肺动脉主干夹角是钝角，考虑为陈旧血栓，因此考虑存在第四大类肺动脉高压。但目前存在的问题是：虽然患者肺动脉CTA可根据血栓的陈旧、新鲜有提示意义，仍需进一步的影像学检查VQ显像诊断；患者超声提示肺动脉高压，还需要进行右心导管检查确诊；患者三系减少，下一步需注意完善排查有无合并第五大类的血液系统疾病所致肺动脉高压。

现在急需解决的问题就是患者三系减少的原因。血液系统疾病？结缔组织疾病？对这些诊断的依据为：追查其既往史中发现患者于半年前三系减少，4个月前于我院住院时的血常规提示白细胞、红细胞、血小板计数低下。但目前存在的问题是：还需完善骨髓穿刺、血清组织抗体以协助查找三系低下的原因。

至此，在给出了初步诊断和以上分析，患者入院后我们一方面针对肺栓塞、肺心病给予其抗凝、利尿治疗，同时积极解决诊断中存在的问题，查找肺栓塞、三系减少的病因，尤其是自身免疫疾病和血液系统疾病的筛查，积极与患者沟通，完善其右心导管以进一步确诊肺动脉高压。

我们迅速完善该患血气分析、血常规、肝肾功能等，检查结果如下：血气分析：PH7.468，PaCO2 31.80mmHg，PaO2 56.7 mmHg↓；血常规示：WBC 2.28×10^9/L↓，RBC 2.93 ×10^12/L↓，PLT 59×10^9/L↓，尿常规示：尿胆原（+++），尿胆红素阴性，余无异常；大便常规无异常；心肌酶、BNP：AST 59 U/L↑，NT-proBNP 504.2 pg/mL↑，血凝试验是：D-二聚体 0.16mg/L，肝肾功能回示：ALT 17U/L，AST57 U/L,总胆红素 50.50 umol/L↑，直接胆红素15.20 umol/L↑，间接胆红素 35.3 umol/L↑，肾功能、血糖、血脂无异常。传染病四项筛查未发现乙肝、丙肝、HIV、梅毒。

肺栓塞及三系低下查因：易栓症筛查：狼疮抗凝物筛选比例2.17（正常值0.92-1.11）,狼疮抗凝物确证比例1.78（正常值0.92-1.11），狼疮抗凝物归一化率1.22（略高，正常值0-1.2）肿瘤标志物无明显异常，自身免疫ANA、ds-DNA、ENA多肽酶谱、ANCA四项均阴性，甲状腺功能正常。抗心磷脂抗体：IgG，IgA，IgM均阴性，抗β-糖蛋白抗体阴性。病毒EB病毒、巨细胞等抗体均为阴性。新冠抗原、抗体均为阴性。

获取上述无创的检查结果后，我们在与患者沟通骨髓穿刺和右心导管等检查的同时细致分析这些检查结果，虽然之前分析到的针对肺栓塞和三系减少的病因筛查并无太多发现，但一些常规的血尿粪及肝肾功能检查为我们提供了新的线索。

首先对肺栓塞查因结果分析：仅发现抗磷脂抗体阳性，余无太多阳性发现；那么，患者会是原发性抗磷脂抗体综合征吗？患者狼疮抗凝物虽阳性（归一化比率＞1.2），但仅仅略为升高，而患者抽血前并未停用达比加群，余抗磷脂抗体均阴性。且患者为老年男性，原发抗磷脂抗体综合征可能性小，但需停用达比加群桥接低分子肝素后复查狼疮抗凝物，如仍升高，需12周后再复查；

分析三系减少查因：结缔组织疾病除抗磷脂抗体阳性外，目前未发现甲亢和其他自身免疫系统疾病及病毒感染。

除了这些检查结果外，再看看常规的检查结果，血常规仍提示三系低下，尿常规提示尿胆原阳性，肝功能提示AST 略升高，但胆红素升高明显，其中以间接胆红素升高为主。这时，我们再观察患者皮肤黏膜颜色，特别是球结膜略黄，为排除实验室误差，我们再次复查了患者尿常规及肝功能，仍有胆红素升高，间接胆红素为主，且患者尿胆原阳性，而尿胆红素阴性也提示了患者可能是以间接胆红素升高为主的疾病。

至此，我们对胆红素升高的疾病进行梳理：

胆红素升高的常见疾病有：1、直接胆红素升高为主的见于阻塞性黄疸，见于引起肝内外胆管阻塞的疾病，如：结石、胰腺癌等；2、直接胆红素、间接胆红素均升高的疾病，没有哪个为主，常见于肝细胞损伤的疾病如自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、肝癌、各类型肝硬化等；3、间接胆红素升高为主的疾病，常见于各自溶血疾病，如：先天性的地中海贫血以及后天的自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠血红蛋白尿。

综合分析该患者胆红素升高的原因，考虑溶血性疾病可能性大。

我们对其完善了自免肝抗体的检查，均为阴性，同时腹部彩超也未发现肝硬化、肿瘤。结合到患者无乙肝、丙肝，进一步排除了阻塞性黄疸和肝细胞损伤性黄疸，考虑溶血性疾病可能性大。

再次梳理病情：引起溶血的常见疾病有哪些？哪个疾病可表现为溶血、三系减少，同时又合并血栓形成？

首先看看哪些疾病容易引起溶血？内科学教科书上表明，溶血常见于五类原因：1.遗传性球性红细胞增多症；2.红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症包括药物性溶血、蚕豆病；3、血红蛋白病，包括地中海贫血、镰状细胞贫血、不稳定血红蛋白尿；4.自身免疫性溶血性贫血；5.阵发性睡眠血红蛋白尿。

（1）患者红细胞减少可排除遗传性球性红细胞增多症（第一大类）；

（2）患者老年男性，发现三系减少半年，慢性病程，无相关药物服用史，排除第二大类红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；

（3）第三大类血红蛋白病，是一组遗传性疾病，部分有家族史，发病年龄多较年轻，多见于幼儿甚至胎儿，重型的可导致白细胞及血小板减少，存活到成年发病的程度一般较轻，不合并白细胞及血小板减少。患者为老年男性，无家族史，三系减少，不符合第三大类血红蛋白病；

（4）自身免疫性溶血性贫血，起病缓慢，成年发病，女性多发，以贫血、黄疸、脾大为特征，另外自身免疫性溶血性贫血可并发血栓栓塞疾病同时也可起血小板（Evans综合征）甚至严重时三系减少，暂不能排除，下一步需完善相关抗体的检查及Coombs试验；

（5）阵发性睡眠血红蛋白尿：成年发病，男性多发，临床多表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性溶血与血红蛋白尿，可伴有全血细胞减少及反复静脉血栓形成，不能排除。下一步需完善Ham试验，另外流式细胞术检查CD55和CD59 或FLAER，且FLAER敏感性和特异性更高。

综合上述分析，至此，对该患需考虑自身免疫性溶血性贫血和阵发性睡眠血红蛋白尿，并进行相关检查。我们对其完善检查骨穿结果回示：三系增生活跃，支持溶血性疾病；发现Coombs试验阴性、抗体 IgA、IgG、IgM、抗补体C3均阴性，不支持自身免疫性溶血性贫血，Ham阴性，流式FLAER阳性，支持阵发性睡眠血红蛋白尿的诊断。再次追问患者病史得知：确实有间断的尿液颜色稍偏棕色情况出现。

目前患者原发病诊断明确为阵发性睡眠血红蛋白尿，肺栓塞为阵发性睡眠血红蛋白尿的并发症，那么肺动脉高压呢？是不是就像我们之前分析的那样，仅仅是第四大类慢性血栓栓塞性肺动脉高压呢？

对此，我们完善了灌注SPECT，结果显示双肺多发血管灌注异常缺损及稀疏，同时CT未发现灌注缺损区存在通气异常的肺实质疾病，考虑肺栓塞（见下图 图2）。并复查了肺动脉CTA，仍提示血栓附璧，右下肺动脉可见「蹼样征」（见下图 图3），较4个月前变化不大。

图2：灌注SPECT

图3：肺动脉CTA(2020-10-15)

在这里，我们需要注意到：第五大类肺动脉高压中提到的溶血性疾病可引起肺动脉高压，PNH可引起肺动脉高压，右心导管检查的特点和CTEPH类似都属于毛细血管前肺动脉高压（PCWP≤15 mm Hg。肺血管阻力>3 Wood单位）。针对该患者肺动脉高压的病因及分类，我们无法排除第五大类肺动脉高压，可能该患者存在两种类型肺动脉高压并存的情况，溶血性贫血所致肺动脉高压的靶向治疗，但目前缺乏真实世界的大数据、随机、对照研究，部分报道选用磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类、内皮素受体拮抗剂，单药或者联合。

虽然右心导管不能区分该患者的原因，但右心导管确是确诊肺动脉高压的手段。不过遗憾的是，我们多次与患者沟通，患者拒绝行右心导管术。

修订诊断为

1、阵发性睡眠血红蛋白尿并肺栓塞；2、肺动脉高压（第四大类合并第五大类）肺源性心脏病。

除了患者入院时针对其肺栓塞、肺源性心脏病的利尿、抗凝治疗外；针对原发病我们请血液科大夫进行了会诊，血液科大夫建议患者暂口服碳酸氢钠片、维生素E、益血生等，并检测血常规变化，必要时糖皮质激素及骨髓移植治疗；针对肺动脉高压，因考虑到患者规律抗凝时间不满6月（之前因血小板减少反复停药），暂不进行肺动脉球囊扩张或者肺动脉内膜剥脱术，按第四大类肺动脉高压给予口服利奥西呱0.5mg tid起始，同时考虑患者合并第五大类肺动脉高压的可能，连用了内皮素受体拮抗剂。但患者肝功能胆红素存在异常，故选用小剂量安立生坦5mg。患者存在贫血，多次嘱患者院外密切关注血常规血红蛋白变及血压化，下降明显时立即停用安立生坦。