导读

药物可以引起各式各样的运动障碍，特别是第一代抗精神病药物（FGA）。与FGA相比，第二代和第三代抗精神病药物，或非典型药物在引起运动障碍副作用方面更安全。本文将第二、第三类抗精神病药物统称为第二类抗精神病药物（SGA）。FGA比SGA或非典型药物具有更强的D2受体亲和力，与药物性运动障碍的发生有关。SGA相关的药物性运动障碍风险较低的观念导致SGA的广泛应用。从1997年到2011年，美国的抗精神病药物处方增加了3倍多。过度处方的趋势甚至延伸到了儿童和青少年。欧洲和加拿大也有类似的趋势。

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

迟发综合征

迟发综合征很常见，但报道较少。SGA的迟发综合征相对危险性比FGA小，但也建议所有接受多巴胺受体阻滞剂治疗的患者都要警惕迟发综合征的发生。迟发综合征的症状通常发生在治疗期间或停药后6个月内。与多巴胺受体阻滞剂减少或停止而出现的戒断性运动障碍不同，迟发综合征的运动障碍至少持续1个月。大多数病例出现不止一种类型的运动障碍，迟发性运动障碍典型表现是口面部运动障碍和刻板动作。口颊舌运动复杂，表现为努嘴、下颌偏斜、下颌张闭、咂嘴，或舌运动异常，常伴有间歇性伸舌。这些症状往往会导致影响社交并可能导致进食困难、吞咽困难、说话困难，以及因咬舌头和嘴唇而导致自伤。口面部运动可伴有肢体的不自主运动和颈部或躯干的不规则运动，运动通常刻板，与舞蹈病相似，偶尔还伴有呼吸运动障碍。

迟发性肌张力障碍是迟发综合征的一种不常见但更为严重的形式，常发生于青年男性，其表现为持续的异常姿势，痉挛可以是局灶性的、节段性的或全身性的。典型特征包括颈部后倾、角弓反张、肘部手臂伸展、肩部内旋和手腕弯曲；但除了与使用多巴胺受体阻滞剂的时间有关以及常见口面部运动外，迟发性肌张力障碍与特发性肌张力障碍很难鉴别。

最早专门用于治疗迟发综合征的药物是囊泡单胺转运体2 （VMAT2）抑制剂，VMAT2是一种重要的蛋白，参与单胺类、多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺的循环，并将它们从突触间隙重新摄取到神经元中。VMAT2将单胺类从胞质转移到囊泡膜上，并将其分隔成囊泡，从而存储和再利用。VMAT2抑制剂阻断了此过程，从而使单胺类氧化酶快速降解多巴胺，导致突触前多巴胺的消耗。需要警惕VMAT2抑制剂的抑郁症、帕金森症和静坐不能等副作用。尚不清楚这些药物是否对所有类型的迟发性运动障碍都同样有效。

虽然VMAT2抑制剂是一线治疗药物，但一些患者因治疗无效或副作用太大而放弃。基于各种病因假设，包括非多巴胺能神经递质（如GABA、谷氨酸和乙酰胆碱）异常，以及与氧化应激有关的异常，其他一些药物可作为替代治疗。例如建议改用氯氮平治疗，因为氯氮平在所有SGA中副作用最小。对于迟发性肌张力障碍，肉毒杆菌毒素注射可能是另一种选择，但也缺乏证据。然而，在对VMAT2抑制剂无反应的迟发综合征患者中，这些药物可以尝试使用。深部脑刺激苍白球（GPI-DBS）可以治疗严重的迟发性肌张力障碍和药物难治性运动障碍。已发表的文献表明，GPI-DBS治疗迟发肌张力障碍的可能有效并安全，适用于那些对药物治疗无效的患者，并在有经验的临床中心进行。

药物性帕金森综合征

药物性帕金森综合征通常发生在使用多巴胺受体阻滞剂治疗的女性患者中，发生率随着年龄的增长而增加。因其增加了跌倒风险，是老年人（年龄为>50岁）最严重的医源性运动障碍。1976年至2005年，SGA的应用使药物性帕金森病的发生率下降了68%。与氯丙嗪和氟哌啶醇相比，SGA的患病率明显减低。虽然SGA引起药物性帕金森的风险较小，但对于精神病或痴呆患者，仍然是引起帕金森综合征的常见原因。

药物性帕金森综合征在数天到数月内出现，呈亚急性病程，最常见于用药开始或增加剂量时，也会出现在使用多巴胺受体阻滞剂数十年的患者中。药物诱发的帕金森综合征可能在停药数月，甚至数年后才缓解。FGA和SGA诱发的帕金森综合征无特异性，也无临床特征能可靠区分药物性帕金森综合征、原发性帕金森病。使用多巴胺转运体（DaT）-SPECT可以研究多巴胺能黑质纹状体通路的功能完整性。DaT-SPECT能帮助区分药物性帕金森和帕金森病，其敏感性和特异性高达85%。多巴胺能中枢神经系统兴奋剂能显著干扰DaT结合，需要在扫描之前停用。

药物性帕金森综合征被认为是一种由于D2受体阻滞剂引起的突触后帕金森征，因此这些患者的SPECT是正常的（纯药物性帕金森综合征）。高达55%的药物性帕金森病患者的DaT结合明显降低，表明这些患者有帕金森病或者可能患有亚临床帕金森病（图1）。因此，DaT-SPECT可用于确定药物性帕金森病患者是否有潜在的帕金森病。

图1

一名单纯药物诱发帕金森综合征患者和两名帕金森病患者的DaT-SPECT表现：黑纹状体DaT结合在药物诱发帕金森综合征（A）患者中正常，而在帕金森病患者的壳核区不对称（B）或对称性减少（C）。

药物性帕金森综合征的治疗药物尚无深入的研究。停用或减少多巴胺受体阻滞剂是第一选择。如果患者的精神状况恶化，建议改用对D2受体亲和力较低的药物。抗胆碱药（包括苯托品和苯海拉明）可能有效。同样，也无证据支持金刚烷胺有效。这些药物耐受性差。左旋多巴不常用于药物性帕金森综合征，因其可能使精神症状恶化，加之抗精神病药物是突触后D2受体阻滞剂。但对于同时患有药物性帕金森病和DAT-SPECT异常的患者（在单纯药物性帕金森病患者中不常见），左旋多巴可改善帕金森病症状，其改善程度与帕金森病患者相当（UPDRS-III评分>30%），并且精神方面的副作用较小。

急性肌张力障碍

FGA（氟哌啶醇，17%）导致的急性肌张力障碍比SGA（喹硫平和氯氮平，2%）更常见。止吐药也会引起急性肌张力障碍。急性肌张力障碍常见于青少年男性，用药后（即初始治疗或增加剂量）迅速进展。临床特征包括眼动危象、眼睑痉挛、颈和躯干肌张力障碍、口下颌肌张力障碍和急性喉咽肌张力障碍。肌张力障碍可为局灶性、节段性或全身性。如果病情严重，可导致语言障碍、吞咽和呼吸障碍、关节半脱位和误吸。静脉或肌肉注射抗胆碱能药物（苯海拉明或苯托品）可使急性肌张力障碍在数分钟内迅速缓解。用药数小时后急性肌张力障碍可能会反复，因此需要反复给药，后续几天给予口服治疗。一般认为首先停用诱发药物，但抗胆碱能药物可用于预防治疗。

急性和亚急性静坐不能

静坐不能患者可能会感到紧张、易怒、易攻击性，有可能出现自残，有时被认为是焦虑。伴随刻板动作，包括踱步、原地踏步、站立时重心转移、搓手、拍大腿、坐着时原地摇摆等。急性静坐不能可在开始使用多巴胺受体阻滞剂治疗后数小时至数天内出现，50%的患者在1个月内发生。病情严重时，患者会非常烦躁，并在抗精神病药物开始使用后不久引起精神症状恶化。急性静坐不能和迟发性静坐不能是与长期使用多巴胺受体阻滞剂有关，两者临床表现相同，但在药物治疗方面却相反。当停用抗精神病药物后，急性静坐不能可以减轻，而迟发性静坐不能却会恶化。

在对592名癌症患者进行的回顾中，30名（5%）患者被诊断为止吐药导致的静坐不能。在一项对社区精神分裂症患者的研究中，静坐不能的患病率为19%。治疗是先确诊，然后减少、停用或更换诱发药物。普萘洛尔、5-羟色胺拮抗剂（棉麻素、米氮平和曲唑酮）、维生素B6和苯二氮卓类药物可能有效。

小结

尽管新型抗精神病药物引起药物性运动障碍的风险较低，但由于处方数量的增加，药物性运动障碍仍然很常见，因此，仍需警惕和关注。在临床上评估和治疗运动障碍患者时，必须考虑药物诱发的可能。

医脉通编译自：Recent developments in drug-induced movementdisorders: a mixed picture.Lancet Neurol 2019.