原创发表于医学界医生站，作者：漆磊

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发动、静脉血栓，严重者可致死亡。HIT在肝素暴露者发生率为0.1%~5%，动、静脉血栓栓塞发生率高达30%~80%，具有较高致死率和致残率。本文通过具体病例，结合相关文献指南进行探讨，以期为此类患者治疗提供一定的参考。

一、病史简介

患者，男，67岁，2020.12.22因“活动后心累气紧2余年，夜间阵发呼吸困难1年，加重伴下肢水肿4天”入院。入院前2余年患者出现活动后心累气紧症状，未予以重视。患者心累气紧症状逐渐加重，1年前出现夜间阵发性呼吸困难，自行购买“速效救心丸”含化治疗，症状可稍缓解；患者症状反复但仍未就诊。入院前4天患者出现下肢水肿伴心累心悸气紧症状明显，于当地医院就诊，心累气紧症状无缓解，下肢水肿逐渐加重，遂至省院就诊，以“心衰”收治入院。

本次急性发病以来，患者神志清楚，精神差，饮食睡眠差，大便正常，小便黄。入院后行相关检查，心电图：心动过速，152bpm，V1、AVR导联呈sR型，V6导联呈RS型；疑似S1Q3T3。NT-proBNP 4201pg/ml，嗜酸性粒细胞率2.0%，RBC 6.17×1012/L，血小板计数83×109/L，CRP 5.10mg/L。

入院诊断：慢性心力衰竭急性失代偿；右心衰，肺动脉高压？瓣膜性心脏病？高血红蛋白血症。出院诊断：1、慢性心力衰竭急性失代偿期；2、右心衰、右心增大 三尖瓣轻度关闭不全、肺动脉瓣关闭不全 肺动脉压增高 心房扑动 心功能Ⅲ-Ⅳ级；3、严重肺弥散功能障碍（肺栓塞？）Ⅰ型呼吸衰竭 低氧血症；4、慢性肾功能不全急性加重（CKD4-5期）；5、血小板减少症。

二、治疗经过

患者老年男性，长期吸烟史，入院氧饱和度降低，主要表现为心累气紧、双下肢水肿，NT-proBNP 4201pg/ml，心电图示心动过速，152bpm，V1、AVR导联呈sR型，V6导联呈RS型；疑似S1Q3T3，血红蛋白215g/L，且三尖瓣区可闻及杂音。给予吸氧，无创呼吸机辅助通气，因常规利尿无效，给予重组人脑利钠肽扩管，呋塞米、螺内酯、托拉塞米、托伐普坦利尿，氯化钾、门冬氨酸钾镁预防电解质紊乱，前列地尔改善循环，二丁酰环磷腺苷钙营养心肌，地高辛、伊伐布雷定控制心室率，硫酸氢氯吡格雷抗聚、依诺肝素钠后改用达比加群酯、利伐沙班抗凝等对症治疗。

入院后第五天尿量急剧减少，BP：92/54mmHg～135/97mmHg，P：61～114次/分，BUN 28.59mmol/L，CRE 707.3umol/L，GFR 6.27ml/min，K⁺6.72mmol/L。考虑急性肾损，肾内科会诊后于12.28行股静脉置管术并先后透析4次。

图1：患者住院期间血小板计数变化曲线

并于12.28、12.30及1.3分别临时给予依诺肝素6000iu ih。因患者心房扑动，虽有高血栓风险，但出血评分为高风险，同时近期血小板＜50×109/L，暂停抗凝，待病情好转后再行评估抗凝方案。因患者自身原因，拒绝继续治疗，坚持出院回家，于2021年1月6日自愿签字出院。患者后续情况未追溯到。

三、分析与讨论

1.临床表现及分型

血小板计数减少是HIT患者最主要的临床表现，常见血小板计数下降至其基线值的50%以上（90%的HIT患者），且最低血小板计数一般≥20×109/L（最低值平均为50×109/L）；应注意基线血小板计数较高的患者，即便血小板计数下降50%以上仍可在正常范围。

表1：HIT分型及临床表现

该患者在12.22首次（0d）接受肝素治疗后约10天出现血小板急剧下降，并呈持续性下降，且血小板计数下降至其基线值的50%以上，符合HITⅡ型中的经典型。

2.诊断

HIT的诊断首先基于病史及临床表现，如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症。目前对HIT的主流诊断思路是在4T’s评分和血小板数量动态监测基础上联合HIT抗体检测和（或）血小板功能试验进行排除诊断和确诊[7]。建议疑似HIT患者首先使用4T’s评分进行临床危险度分层，为排除诊断和早期临床干预提供初步依据。循证证据表明，4T’s评分诊断HIT的敏感性较高，具有较高的阴性预测值。

表2 ：4T’s评分

表3 ：4T’s可能性及处理

该患者4次使用肝素抗凝，且入院连续3天使用，1.2提示血小板进行性减少，考虑是肝素所致，4T’s评分为6分，虽然4T’s评分为高度可能性，但是出院前并没有做HIT抗体检测及持续血小板计数监测，所以也不能确诊是HIT。因此也只能高度怀疑由于肝素诱导引起了血小板减少。但是如果高度怀疑为HIT，即使确证性检查尚未得出结果，也必须开始治疗。

3.治疗

HIT一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是HITT或存在继发血栓风险的患者。HIT治疗分为初始治疗和维持治疗。初始治疗药物主要是胃肠外给药，如比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠，LMWH不能用于HIT治疗。维持治疗多以华法林替代。若患者诊断HIT时没有服用华法林，需立即停用肝素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数升高至150×109/L或恢复至基线水平，给予华法林与非肝素类抗凝药物重叠至少5d，待华法林起效后停用非肝素类抗凝药，继续口服华法林。如果诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用，以免增加静脉性肢体坏疽的风险。另外，华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。作为后续维持抗凝治疗药物，华法林应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5d，初始剂量建议≤3mg/d，不建议从大剂量开始。口服华法林期间必须常规监测INR，目标范围为2.0~3.0。考虑到HIT后血栓栓塞风险，对于孤立HIT患者，建议应用非肝素类抗凝药物≥1个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平；而HITT患者，建议抗凝治疗≥3个月。

因该患者出院时未诊断为HIT，所以并没有针对HIT进行具体治疗。但是对该患者，如果要进一步治疗，因其正在透析，停用肝素后，给予胃肠外给药。

表4：三药清除途径及血液透析清除率对比

综上，建议初始抗凝治疗给予阿加曲班，待血小板计数恢复至基线水平，给予华法林与阿加曲班重叠至少5d，待华法林起效后停用阿加曲班，然后继续口服华法林。初始剂量建议1.25mg/d，密切监测INR目标范围在2.0~3.0。因患者房扑，血栓风险较高，建议抗凝至少3个月后随访。

四、总结

HIT是指暴露于肝素类药物后免疫介导的血小板下降，可伴血栓形成和急性全身反应，是肝素的严重不良反应，有较高血栓事件发生率和死亡率。HIT的诊断以临床表现为主要依据，在4T’s评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊。HIT一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，抗凝时限与是否形成血栓相关。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药，阿加曲班、比伐芦定为首推。维持治疗可以使用华法林。治疗过程中需持续监测血小板数量变化和血栓栓塞时间，避免预防性输注血小板。