非小细胞肺癌（NSCLC）是世界上最常见的癌症之一，约40%的患者在诊断时发生转移，最常影响骨骼系统、肺、脑、肝和肾上腺。肝转移很少累及胆管系统，因此急性肝衰竭（ALF）伴高胆红素血症是不常见的。治疗急性肝衰竭和肺癌患者具有挑战性，很大一部分患者因器官功能障碍或表现状态不佳而不适合治疗。

2020年12月27日，《胸腺癌》期刊报道了一个成功的病例，以铂为基础的化疗联合帕博利珠单抗治疗转移性肺癌和肝内胆管转移引起的急性肝衰竭患者。

一名33岁不吸烟的女性因腹痛、黄疸和发热2周被送入医院。除动脉高血压和甲状腺功能减退外，她的病史和家族史均无异常。

实验室检查结果显示胆汁淤积，如下：

肝碱性磷酸酶315 U/L，总胆红素97.5μmol/L（<20.5μmol/L），丙氨酸转氨酶204 U/L（10-35U/L），天冬氨酸转氨酶77.3 U/L（10-35U/L）。

因胆道梗阻，行内镜逆行胰胆管造影（ERCP），并在胆总管（CBD）置入支架。

CT检查结果显示左肺有一个大肿块，肝脏有多个病灶，纵隔、气管旁及肺门淋巴结肿大，并有骨转移。

肝活检显示恶性细胞的CK 7, 天冬氨酸蛋白酶A和TTF‐1免疫组化阳性。

结合病理及放射学检查结果，最终诊断为转移性肺腺癌IVb期。

由于胆红素水平迅速升高，开始出现急性肝功能衰竭，状态表现不佳，患者被认为不适合化疗，并出院回家接受姑息治疗。

两天后再次入院，实验室检查提示进行性肝功能衰竭：总胆红素383μmol/L，天门冬氨酸转氨酶67 U/L，丙氨酸转氨酶53 U/L，乳酸脱氢酶387 U/L（135-214U/L），脂肪酶143 U/L（13-60U/L），国际标准化比值（INR）为 1.74。

腹部超声证实为持续性胆道梗阻，经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）显示胆总管梗阻及多个肝内胆管扩张。于是，更换胆总管内支架，在右肝胆管置入第二个支架。活检证实为转移性非小细胞肺癌。

肝脏磁共振成像（MRI）显示肝内胆管弥漫性转移浸润。

图注：(a)轴向T2加权图像，在1.5特斯拉MRI上获得。可见高强度肿瘤组织(红色箭头)，胆管浸润和连续的胆汁淤积(白色箭头)。肿瘤肿现出块表强烈的对比增强和对FDG的渴望。(b) 9个月后的随访。轴向T2加权图像，在3特斯拉MRI上获得。只有残余的肿瘤组织(红箭头)残留，胆汁淤积完全消退。(c)肝活检:免疫组化显示高PD‐L1表达(TPS 5, 70%)(放大20倍)。

尽管临床恶化和进行性高胆红素血症提示患者不适合常规化疗，但从入院当天开始使用经剂量调整的顺铂（第1天17.5 mg/m2）和吉西他滨（第1、8天250mg /m2）。驱动突变状态和程序性死亡配体1（PD‐L1）的表达当时尚不清楚。

常见致癌驱动因素（EGFR、BRAF、ROS1、ALK）均为阴性，临床靶向外显子组测序（TruSight Oncology 500）未发现任何靶向病灶。

PD‐L1免疫组化显示肿瘤比例评分（TPS）为5（70%）。

基于这些发现和对化疗联合免疫疗法比单独免疫疗法有更高肿瘤反应的预期，继续使用剂量调整化疗联合免疫疗法【顺铂（第1天37.5 mg/m2）+培美曲塞（第1天250 mg/m2）+帕博利珠单抗（第1天200 mg）】。

经过3个周期的免疫化疗，胆红素水平恢复正常，MRI显示部分缓解（PR）。治疗随后转为维持治疗，使用培美曲塞+帕博利珠单抗。

虽然维持治疗目前处于第七个周期，但由于病情进展少并伴有左肾上腺孤立转移，患者还需接受立体定向放射治疗。

化验复查显示：结果正常，一般情况稳定。

图注：治疗期间胆红素的变化。P：帕博利珠单抗；PBT：以铂为基础的治疗。

约13%的转移性NSCLC患者存在肝转移。胆道系统转移并随后发展为梗阻性黄疸的发生率低于1%。在这些病例中，大部分胆道梗阻和黄疸是由门静脉周围淋巴结或肝实质转移引起的。只有少数原发性肺腺癌合并胆道转移的病例被文献报道过。

由于对常规化疗反应不良，肝转移的发展通常与不良预后相关。然而，最近的报道表明，检查点抑制和铂基化疗联合治疗的生存益处。在对Keynote‐189试验的最新分析中，培美曲塞铂+派姆单抗与培美曲塞铂+安慰剂作为一线治疗伴有肝或脑转移的非鳞非小细胞肺癌的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的显著改善，尤其在PD‐L1 TPS≥50%的亚组患者中。

对器官功能严重受损的病人进行化疗具有挑战性。对这类患者进行靶向治疗的经验有限，而且医生往往不愿意使用这种治疗方案，因为担心会产生不可估量的副作用。然而，有一些报道表明，对于器官功能严重障碍和功能受限的患者，特别是PD‐L1高表达的患者，使用检查点抑制剂治疗可能是有效和安全的。

总之，伴有严重高胆红素血症的晚期非小细胞肺癌仍然是治疗上的挑战。本案例表明，在这种情况下尝试剂量调整铂基化疗是合理的。然而，这种积极的治疗方法可能不适用于老年患者或因高毒性而有合并症的患者。

虽然在关键的研究中还没有对严重肝损伤的患者进行调查，但本案例患者在加入帕博利珠单抗后耐受性良好，没有毒性迹象。因此，对于肝功能受损的危重患者，可以考虑作为一种额外的治疗选择。

目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段，死亡率可高达60%~80%。通过人工肝技术，可大大提高救治成功率，降低死亡率。人工肝技术是通过体外的机械、理化和生物装置，应用吸附、透析、滤过、置换等方法清除有害代谢产物，补充有益物质，使肝细胞得以再生，肝功能得以恢复。

近年来，人工肝技术已被证明是一种行之有效的体外肝脏支持疗法，被临床广泛用于治疗各种原因引起的急性/亚急性/慢性或急性肝衰竭，合并感染、高胆红素血症，肝性脑病、肝肾综合征等。

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