血尿酸水平与肺高血压的相关性研究

作者：罗冬玲 张曹进 黄奕高 黄涛 李贺智

文章来源：中华心血管病杂志,2017,45(6)

肺高血压是一类以肺血管阻力进行性升高，右心功能逐渐恶化为特点的致死性疾病。其病理生理特点为内皮细胞功能受损，平滑肌细胞过度增殖，从而导致肺血管重构，肺血管阻力升高，最终进展为右心衰竭。

虽目前已有内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物、5－磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物应用于临床，但因其病理生理机制复杂，患者的病死率仍较高。因此，对于肺高血压的病理生理机制的探讨仍在不断进行。

越来越多的研究表明，代谢异常与肺高血压密切相关，包括糖耐量异常、血脂异常和尿酸异常等。其中，尿酸异常与肺高血压的关系近年来备受关注。因此本研究对尿酸与肺高血压的相关性进行了探讨。

资料与方法

1.研究对象：

选取2010年1月至2015年12月在广东省人民医院住院行左、右心导管确诊为肺高血压的患者[静息状态下右心导管监测的肺动脉平均压≥25 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)]作为肺高血压组。另选取因其他疾病行左、右心导管并排除肺高血压的患者作为对照组。因左心相关性肺高血压证实与代谢异常密切相关，因此除外第2大类肺高血压患者。另外，还排除合并糖尿病、高血压、长期服用激素治疗的患者。

本研究获得广东省人民医院伦理委员会批准[粤医科伦理2015254H(R1)号]，所有患者均签署了知情同意书。

2.研究设计：

收集入选者的基线资料并进行随访。检测所有入选者的血尿酸、N末端B型利钠肽原(NT－proBNP)、血肌酐、血红蛋白等实验室检查指标。将患者的血尿酸水平及其他实验室指标与右心导管结果进行相关性分析。比较对照组及不同严重程度的肺高血压患者的血尿酸水平。分析尿酸作为疾病严重程度预测因子的敏感度和特异度，并将该临界值作为随访分析的分组指标，分析两组预后的差异。

3.评价指标：

肺高血压定义为静息状态下右心导管监测的肺动脉平均压≥25 mmHg。右心导管记录血液动力学参数(包括肺动脉平均压，右心房平均压，肺血管阻力，肺毛细血管楔压，心脏指数，混合静脉血氧饱和度，体循环阻力)，并以肺血管阻力与体循环阻力比值(Rp/Rs)作为肺高血压患者严重程度的评判指标(Rp/Rs≤0.6为轻中度肺高血压，Rp/Rs>0.6为重度肺高血压)。实验室指标包括血尿酸、空腹血糖、血肌酐、NT－proBNP和血红蛋白。

4.随访：

从患者确诊为肺高血压之日起对其进行电话、门诊随访。收集随访资料，记录终点事件，随访终点为心力衰竭(心衰)死亡、心脏移植。随访截止至2016年5月，心衰死亡8例，无心脏移植患者，统计生存时间。中位随访时间为24个月(6～71个月)。

5.统计学分析：

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以±s表示。采用Pearson相关分析评估各指标间的相关性。采用单因素方差分析比较各组间各指标的平均水平。采用ROC曲线计算敏感度和特异度，计算最佳临界值。用Kaplan－Meier法绘制高尿酸组与低尿酸组患者的生存曲线，并做log－rank检验比较相应的生存曲线，对相应的临床指标进行t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.入选者的临床基线资料(表1)：

肺高血压组共入选患者173例，女112例，男61例，平均年龄(38±13)岁；168例为第一大类肺高血压[特发性肺动脉高压29例，先天性心脏病相关性肺动脉高压135例，人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)相关性肺动脉高压1例，结缔组织相关性肺动脉高压3例]，5例为第4类肺高血压慢性血栓栓塞性肺高压；轻中度高血压组97例，男28例，女69例，平均年龄(39.9±13.7)岁；重度肺高血压组76例，男15例，女69例，平均年龄(35.6±11.8)岁。

同期，对照组入选患者51例，其中女33例，男18例，平均年龄为(45.3±15.0)岁。对照组、轻中度高血压组和重度肺高血压组患者血肌酐水平差异无统计学意义，而重度肺高压组患者血尿酸水平明显高于对照组和轻中度肺高血压组[(453.4±149.7)μmol/L比(353.2±107.5)μmol/L和(394.8±109.0)μmol/L，P均<0.05]。

2.实验室指标与右心导管指标的相关性分析结果：

肺高血压组患者血尿酸与肺血管阻力、体循环阻力和右心房平均压呈正相关(r分别为0.398、0.244和0.26，P均<0.01)，与心脏指数和混合静脉血氧饱和度呈负相关(r分别为－0.278和－0.322，P均<0.01)。

肺高血压组患者血尿酸水平高于对照组[(420.5±131.3)μmol/L比(353.2±107.5) μmol/L，P<0.05]，且重度肺高血压组高于轻中度肺高压组[(453.4±149.7)μmol/L比(394.8±109.0)μmol/L，P<0.05]。

经ROC曲线计算发现，当血尿酸>425.5 μmol/L时预测肺高血压患者预后敏感度和特异度较好[敏感度50%，特异度72%，ROC曲线下面积(AUC)＝0.617, 95%CI0.532～0.703]。详见图1。

图1 血尿酸预测肺高血压患者预后的ROC曲线(血尿酸>425.5 μmol/L时预测肺高血压患者预后的敏感度为50%，特异度为72%，ROC曲线下面积＝0.617, 95%CI 0.532～0.703)

3.肺高血压患者血尿酸水平与预后的关系(表2，图2)：

图2 高尿酸组和低尿酸组肺高血压患者的Kaplan－Meier生存曲线[平均随访24(6～71)个月，P＝0.027]

以425.5 μmol/L为分界点，将肺高血压组患者分为高尿酸组(血尿酸>425.5 μmol/L，n＝66)及低尿酸组(血尿酸≤425.5 μmol/L,n＝107)。平均随访24(6～71)个月，8例患者因心衰死亡，其中为低血尿酸组2例，高尿酸组6例。

Kaplan－Meire分析发现，高尿酸组较低尿酸组患者预后差(P＝0.027)。且高尿酸组患者心脏指数和混合静脉血氧饱和度均较低尿酸组低[(2.98±0.94)L·min－1·m－2比(3.41±0.92)L·min－1·m－2(P＝0.004)，和(63±10)%比(67±8)%(P＝0.007)]，NT－proBNP、右心房平均压、肺血管阻力和体循环阻力则均较低尿酸组高[3.03±0.66比2.51±0.61(Lg NT－proBNP，P<0.01)、(9.3±5.4)mmHg比(6.9±3.4)mmHg(P<0.01)、(0.72±0.41) wood units比(0.53±0.34)wood units(P<0.01)和(21.4±8.5) wood units比(18.5±5.7)wood units(P<0.05)]。

讨论

本研究发现，肺高血压患者尿酸水平升高，且病情越重尿酸水平越高。这与Zhang等的研究结果类似。尿酸是嘌呤核苷酸经过嘌呤氧化酶代谢后的分解产物，主要通过肾脏排泄。由于慢性缺氧导致肺高血压患者组织中ATP水平降低，从而激活嘌呤氧化酶活性，导致嘌呤核苷酸分解增加，尿酸合成增加。随着病情加重，心输出量减少，肾灌注降低，导致尿酸排泄减少，使血尿酸水平进一步升高。

本研究以第一类肺高血压患者为主，主要包括先天性心脏病相关性肺动脉高压、特发性肺动脉高压和结缔组织相关性肺动脉高压。虽然，导致各类肺高血压尿酸升高的机制尚未明确，但相关研究表明，先天性心脏病相关性肺动脉高压患者肾灌注减少，尿酸重吸收增多；而对于特发性肺动脉高压，由于肺组织缺氧，导致嘌呤氧化酶激活，尿酸合成增加，同时肾灌注减少致尿酸排泄减少，导致尿酸增高。

对于结缔组织相关性肺动脉高压，由于存在免疫及炎症因素，尿酸代谢机制紊乱，尿酸排泄受损，血尿酸亦明显高于正常人群。但由于各组样本量差别较大，未能行进一步分层分析。

此外，本研究还发现血尿酸水平与肺高血压患者的肺血管阻力和体循环阻力均呈正相关。这可能与肺血管舒缩功能障碍有关。相关研究表明，尿酸可干扰L－arginine－eNOS通路，导致内皮细胞NO合成减少，从而抑制乙酰胆碱介导的血管舒张作用。同时，高尿酸水平可上调平滑肌细胞中环氧化酶2和内皮素1的表达，导致血管收缩，肺血管阻力增加。

越来越多的研究发现，高尿酸血症是心衰预后不良的危险因素。这可能与尿酸的促炎症作用以及伴随的氧化应激作用相关。本研究亦发现，血尿酸水平越高的患者，右心房平均压越高，提示其右心功能越差。同时，高尿酸组患者的NT－proBNP明显高于低尿酸组，而且心输出量、混合静脉血氧饱和度等指标均低于低尿酸组。

平均随访24个月后发现，高尿酸组预后比低尿酸组差，这与Oya等的研究结果相一致，Oya等平均随访31个月后发现，无论男女其对应的高尿酸组病死率均高于低尿酸组。而且，在使用前列环素类似物治疗后，血尿酸水平可随肺血管阻力下降而降低。提示尿酸水平不仅与肺高血压严重程度、预后密切相关，而且还可作为肺高血压患者病情变化及疗效监测的重要指标。

综上所述，本研究发现血尿酸水平与肺高血压严重程度具有明显的相关性，可导致肺血管阻力升高，加重右心功能不全，对肺高血压患者预后具有重要的预测价值，可作为肺高血压病情变化及疗效监测的指标。

利益冲突利益冲突无

参考文献【略】