编者按

2021年，在中国临床肿瘤学会指南工作委员会的统筹下，由于金明院士、马丁院士、徐兵河院士、沈志祥教授指导，秦叔逵教授、马军教授执笔，在2017年《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少规范化管理指南》的基础上，结合我国国情和最新循证医学证据更新制定了《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）》（简称《CSCO升白指南v2021》，下同），是CSCO指南系列的重要补充。《医师报》紧跟前沿、践行规范，特别邀请中南大学湘雅二医院刘先领教授对新版指南放疗相关内容做出解读。

刘先领教授：在恶性肿瘤领域，尽管靶向、免疫治疗等新药不断发展，放疗、化疗及手术仍是恶性肿瘤的主要治疗手段。据估计，所有肿瘤患者中有近50%的患者需要进行放疗，放疗仅占癌症治疗总支出的 5%，但是在所有被治愈的癌症患者中，经放疗(单独或联合其它治疗)治愈的占40%，其对治愈的贡献高于化疗，由此可见放疗对于癌症治疗非常重要。

放疗能否如期进行，直接影响患者的生存预后，对局部晚期肺癌进行的研究表明，放疗出现中断患者的生存期较未中断者可缩短达4个月( 18. 6 月 vs. 22. 7 月)，即使仅中断放疗1 ~ 2天，也可导致总生存期缩短达2个月(图1)[1]。

图1 放疗时间(RTT)的增加延迟与总生存率之间的关系

这一点表明，不仅化疗要求保证剂量强度，放疗也需要。放疗剂量强度能够直接影响患者的生存预后。

放化疗已经成为宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、食管癌等恶性肿瘤的标准治疗方式，其顺利实施是保证生存获益的前提，而目前我国不同地区的医疗水平参差不齐，部分医生对升白管理的认知存在不足，进而影响了放化疗的效果，因此有效且实用的规范化管理，可促进升白管理水平的整体提高，进而保证放疗及化疗的剂量强度，改善生存预后。

刘先领教授：目前放化疗的联合模式主要包括同步放化疗及序贯放化疗，同步放化疗可能会导致毒性叠加，毒性增强，一项纳入数千例Ⅰ~Ⅲ期非小细胞肺癌患者的Meta分析显示，同步放化疗的中性粒细胞减少发生率是单纯放疗的3.53倍(图2)，是序贯放化疗的1.18倍[2]。

图2 同步放化疗和单纯放疗中性粒细胞减少发生率的比较

此外有学者发现，放疗相关中、重度FN的主要危险因素就是同时联合化疗，同步放化疗对FN的影响非常大，OR值达到了42.1[3]，由此可见，同步放化疗的毒性较大，需要加强关注。基于以上问题，2020年我国也专门制定了同步放化疗期间PEG-rhG-CSF的应用共识，今年更新的升白指南又着重描述了同步放化疗患者的预防及治疗模式。

既往同步放化疗联合G-CSF的获益一直存在不清晰的地方，同步放化疗若需要预防粒细胞减少，则无法避免患者同时暴露于G-CSF、化疗和放疗，有学者担心G-CSF和放疗会导致毒性效应增强，如胸部肿瘤同步放化疗的肺毒性和食管毒性，但又无明确结论，因为早期的放化疗研究多基于2D放疗，其毒性较大，而随着放疗技术的进步及新证据的累积，G-CSF用于同步放化疗的安全性逐渐得到证实，比如在一项Ⅲ期研究中，同步放化疗期间应用G-CSF与急性食管炎或急性肺炎无相关性[4]，由此表明同步放化疗联合G-CSF的安全性良好。

长效G-CSF用于多种肿瘤的同步放化疗均有获益：在食管癌与肺癌同步放化疗患者中进行的研究表明，对比延迟性应用rhG-CSF，预防性应用PEG-rhG-CSF可降低中性粒细胞减少相关住院及化疗延迟的发生率，减少注射抗生素的使用[5]。在头颈部肿瘤患者中进行的研究也得出了相似的结论，同步放化疗期间预防使用PEG-rhG-CSF对比延迟性应用rhG-CSF，3 ~4级中性粒细胞减少症及FN的发生率均显著降低[6]。对于盆腔肿瘤而言，盆腔骨髓是人体主要造血点之一，正常人体内超过一半的骨髓位于髂骨、骶骨、股骨近端及低位腰椎，而骨髓恰恰对放疗敏感，低剂量放疗即可引起严重的骨髓抑制，因此尽管缺乏证据，但盆腔肿瘤的同步放化疗更需要G-CSF进行预防[7]。

综上可知，为了保证治疗的顺利实施，同步放化疗期间应该使用G-CSF进行预防，而出于依从性的考虑，更应使用PEG-rhG-CSF。

刘先领教授：我觉得可以从如下3个方面来讲，第一点是提高预防理念：遵循指南的管理模式，对同步放化疗患者进行精准评估，并尽可能使用长效G-CSF，对所有适合的患者进行一级预防、二级预防。

第二点是优化放疗技术、从源头降低毒性：放疗毒性取决于剂量、照射范围和部位、照射时间等，21世纪初，3D适形放疗成为金标准，联同IMRT、VMAT等新技术的发展，照射精度不断提高，照射剂量、范围及时间均大幅降低，进而促使放疗毒性逐渐减少，希望将来能得到进一步发展，从源头上进一步控制放疗毒性。

第三点是挖掘G-CSF对于放疗的价值：放疗可通过免疫系统的远隔效应诱导放射野外的肿瘤消退，已有临床前研究表明，G-CSF可能会增强这一效应。一项在小鼠中进行的研究表明[8]，放疗可促进肿瘤相关中性粒细胞进入肿瘤，形成无菌炎症，并最终激活肿瘤特异性细胞毒性T细胞，形成抗肿瘤效应，而放疗期间同时给予G-CSF可激活肿瘤相关中性粒细胞，进而增强这一效应，此外，GM-CSF也具有类似的效应，有学者认为这是放射免疫学的重大突破。由此可见，G-CSF的潜在获益不仅局限于FN的预防，还包括其抗肿瘤的作用，但是需要在临床研究中进一步验证。

对于医疗水平相对较高的地区，其对放疗毒性的管理模式往往是前沿的、有效的，而对于基层，其管理模式可能存在不完善的地方，使得我国放疗毒性的管理水平参差不齐，因而需要不断提升规范化管理水平。指南具有科学性、权威性的特点，推行指南理念是迅速实现规范化治疗的不二选择。《CSCO升白指南v2021》集多个肿瘤亚专科专家的智慧及前沿循证证据于一体，既全面、又可靠，定能促进对放疗毒性管理的整体提升。

刘先领 教授 医学博士、主任医师、博士生导师 中南大学湘雅二医院肿瘤中心主任

参考文献：（滑动查看）

[1]MCMILLAN M T, OJERHOLM E, VERMA V, et al. Radiation Treatment Time and Overall Survival in Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2017, 98(5): 1142-52.

[2]O'ROURKE N, ROQUé I F M, FARRé BERNADó N, et al. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010, (6): Cd002140.

[3]MAC MANUS M, LAMBORN K, KHAN W, et al. Radiotherapy-associated neutropenia and thrombocytopenia: analysis of risk factors and development of a predictive model [J]. Blood, 1997, 89(7): 2303-10.

[4]GOMES F, FAIVRE-FINN C, FERNANDEZ-GUTIERREZ F, et al. Use of G-CSF and prophylactic antibiotics with concurrent chemo-radiotherapy in limited-stage small cell lung cancer: Results from the Phase III CONVERT trial [J]. Annals of Oncology, 2017, 28: ii61.

[5]LIU F, DU Y, CAI B, et al. A clinical study of polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony-stimulating factor prevention neutropenia syndrome in patients with esophageal carcinoma and lung cancer after concurrent chemoradiotherapy [J]. J Cancer Res Ther, 2017, 13(5): 790-5.

[6]刘芳, 俞伟, 梁岚清, et al. 聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防头颈部肿瘤同步放化疗后中性粒细胞减少症的研究 [J]. 中国临床保健杂志, 2015, (4): 386-9.

[7]BENNA M, GUY J B, BOSACKI C, et al. Chemoradiation and granulocyte-colony or granulocyte macrophage-colony stimulating factors (G-CSF or GM-CSF): time to think out of the box? [J]. Br J Radiol, 2020, 93(1109): 20190147.

[8]TAKESHIMA T, POP L M, LAINE A, et al. Key role for neutrophils in radiation-induced antitumor immune responses: Potentiation with G-CSF [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016, 113(40): 11300-5.