文·程书权（桂林市第三人民医院，主任医师）

众所周知，流感是一种较为严重的呼吸道传染病。临床发现，许多药物在使用过程中也会出现一些貌似流感的不良反应，这一现象最早在1967年Lindenman 发现于应用干扰素(IFN)时，后来文献报道渐多。临床遂将由药物诱发的以寒战发热、头痛、四肢肌肉酸痛等类似感冒的症候群为主，伴或不伴有全身不适、鼻塞、流涕、皮疹等表现的一组症状群称为“药源性流感样综合征（DFS）”。由于这一特殊的药物不良反应易与流感混淆，目前尚未引起人们的普遍关注。

一、罹病药物

1、抗感染药物：如利福平(RFP)、链霉素、青霉素类、头孢菌素类、红霉素、两性霉素B、氟康唑、对氨基水杨酸（PAS）、乙胺丁醇、异烟肼、海群生、呋喃嘧酮、干扰素、聚肌胞、左旋咪唑、核苷类似物、白介素-2（IL-2）等。

2、心血管药物：现已发现的有藻酸双酯钠、胺碘酮、西利洛尔、氟苯达嗪、普鲁卡因胺、肝素、辐射抗栓酶等。

3、抗肿瘤药物：如全反式维甲酸（d-RA）、达卡巴克、丙二醇二胺、三尖杉酯碱、门冬酰胺酶、喜树碱等。

4、免疫增强剂：如胸腺素a1、胸腺因子D等。

5、三环抗抑郁剂：如丙咪嗪、阿米替林、多塞平、氟西汀等。

6、抗癫痫药物：偶见于加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨脂等。

7、疫苗类：如亚洲甲型流感减毒活疫苗、三价流感疫苗、布氏杆菌减毒活疫苗、钩体病疫苗、伤寒菌苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗及霍乱菌苗、乙肝疫苗、流脑菌苗、乙脑疫苗、百白破三联菌苗、小儿麻痹糖丸等偶有致病报道。

8、其它：西咪替丁、雷尼替丁、低分子右旋糖酐、二羟乙磺酸芪脒、重组促红细胞生成素、植物毒素、中药苦楝皮等亦有个例报道。

二、发病机制

DFS的确切发生机制尚欠明了，目前认为主要与Ⅲ型变态反应有关，左旋咪唑、青霉素、肝素等所致者Ⅱ型变态反应亦可能参予发病。

1、Ⅲ型变态反应：抗生素类及左旋咪唑、西咪替丁、聚肌胞、胸腺因子D、肝素等低分子物质进入机体后作为一种半抗原与血浆蛋白结合为大分子复合抗原，刺激机体，引起经典的抗原-抗体反应而致病；

2、药物的直接毒性：如两性霉素B、某些抗肿瘤剂、植物毒素及中药苦楝皮等用量过大后可因直接毒性刺激，机体耐受性差而罹病。

3、刺激体温中枢：IFN可作为一种内源性致热原，增加下丘脑前列腺素（PG）的释放和白细胞介素1（IL-1）的产生，刺激体温中枢，引发流感样症状。

4、兴奋β2受体：西利洛尔等可兴奋呼吸道粘膜平滑肌β2受体，改变局部粘膜内c-AMP水平，扩张血管而致发热、头痛、头晕、疲劳、鼻塞、面红等DFS症状。

5、胆碱能毒性作用：如三环抗抑郁剂具有胆碱能毒性，撤药后出现胆碱能作用反跳而发生DFS，临床常伴有嗜睡、惊厥、肌肉震颤等表现。

6、药物的本身致病作用：疫苗类多为活的弱毒或减毒株病原微生物制成，某些品种本身具有低微残余毒力，接种后常可致局限性轻度感染，上呼吸道最易罹患，因而使敏感个体出现典型DFS；有些疫苗为灭活的病毒蛋白或细菌类毒素甚至病原体某一蛋白成分，不论作为一种抗原使机体过敏或其本身具有的某些致病作用，均易出现DFS。

7、制剂中的不纯物质：如低分子右旋糖酐等本身虽无反应原性和免疫原性，但制剂中的不纯物质可使机体致敏而发生DFS；肝素在制作时加入的防腐剂氯甲酚亦可能有类似作用。

8、免疫复原作用：左旋咪唑具有免疫修复作用，用药后可使免疫缺陷者复原免疫功能。国外有人发现部分DFS患者在未复原时始终无症状，待B淋巴细胞和T淋巴细胞功能逐渐恢复后出现DFS，因而认为是免疫功能修复的结果。

三、临床表现

1、共同症状

（1）畏寒发热，体温37.5～38.5℃，但很少超过39℃（IFN及两性霉素B除外）。

（2）头痛、头晕或昏胀，全身不适，疲乏无力。

（3）四肢肌肉或关节酸痛。

（4）鼻塞、流涕、咽干咽痛、面色潮红而无受凉诱因，用药0.5～2小时后定期发作，持续3～6小时不等。

（5）停药后全部症状消失或迅速减轻。

（6）血嗜酸粒细胞可见升高。

（7）抗感染治疗无效。

2、常见致病药物的发病特征与规律

（1）RFP：为DFS的主要致病药物之一，近年随着其用途的不断扩展，致病性日益受到关注。Eule统计，RFP致DFS多达20%～30%，但国内仅0.3%，可能与国人用量偏小或较少采用间歇疗法以及未加注意而漏诊有关。目前认为每日用药者可以不断中和已产生的RFP抗体，机体易于免疫耐受，而间隔疗法则否。尝试出现DFS后每天给予小剂量RFP后，可使症状显著减轻或不出现。

（2）青霉素类：以哌拉青霉素、氨苄西林、苯唑青霉素等品种多见，以鼻塞、喷嚏首发，可伴有血清病样反应及皮疹、腹痛、腹泻等。我们曾见1例输入哌拉西林时于输液15分钟左右出现鼻塞、咽干、四肢发困，体温不高，撤药后消失，曾多次误以为是输液时受凉。

（3）链霉素：过去少见报道，可能与患者并用RFP，发生反应后常责之于后者而误诊有关。lahlou近年报道1例患者用药第6天时发病，全身关节痛伴剧烈头痛，恶心、呕吐，体温40 ℃，持续8小时缓解，以后屡用屡发。单独试用0.5 g肌注 2 小时后激发而确诊。另有人报道1例用药14天发病，并伴血压下降，严重心律失常，停药后消失。

（4）IFN：国外报告首次用药后2～4小时约90%出现DFS，尤其用量＞4 MU（百万单位）/次时，症状持续4～8小时不等，病情轻重与IFN的种类、剂量、纯度、给药途径及用药者的年龄、机体状态等因素有关。发热出现早而常见，用醋氨酚、泼尼松治疗有效，但可能减弱临床疗效，故其价值有限。用量从＜3 MU/次开始逐渐增加者反应出现频率与严重程度可大为减轻而不影响治疗。

（5）聚肌胞：Cornell报告用量＞1 mg/ kg时易DFS随剂量递增而症状加重。国内用量仅为国外推荐量的1%～10%（ 0.04～0.12 mg/ kg），故DFS罕见。但笔者自1990年以来发现多例肌注4mg/次，1小时后发病，皮试阳性者，症状多轻微，易于漏诊、误诊；

（6）IL-2 ：据Davey报道，IL-2在常规用量下（6～15MU/天），偶可罹发DFS。常伴有发热、肌痛、疲乏等不适，可能与IL-2作为一种炎性介质，激活机体多种细胞活素有关。大剂量应用时，除DSF外，尚可引发致命性微血管渗漏综合征，患者出现严重水肿、低血压和肺功能损害。

（7）左旋咪唑：长期用药者25%发病，症状多轻，但可伴胃肠功能紊乱和中枢兴奋，预后多好。也有3例女性顿服150 mg致严重DFS者，1例伴全身猩红热样皮疹，头晕、呕吐、终因呼衰致死，可能与个体差异有关。

（8）抗病毒药物：近年随着HBV、HCV、HIV等病毒性疾病的肆疟，核苷类抗病毒药物成为研究开发的热点。临床发现，在运用阿糖腺苷、无环鸟苷、利巴韦林、更昔洛韦、叠氮胸苷（AZT）、拉米夫定及新问世的阿德福韦酯、Ritonavir、Saquinavir等药物的过程中，少部分患者可发生DFS，常伴发热、皮疹、消化道症状、血细胞减少、肾功能损害等症状，停药后可恢复，预后良好。

（9）α-RA：国内统计30例，16.6%发生DFS，由小剂量增至120～140mg/天时，可于增量次日即发病，伴有眼部干涩、恶心、胀满、ALT升高、红斑样皮疹等，停药后消失。

（10）疫苗类：以亚洲甲型减毒流感活疫苗最易罹病，常于接种6～12小时发病，持续1～2天，1/3伴面部发红，硬结，是一种矛盾性不良反应。布氏菌苗皮肤划痕接种后约0.8～2.2%罹发DFS，症状轻。接种麻疹者所致症状轻重，可伴结膜炎、鼻炎、胸痛等持续2～9天，亦称非典型麻疹综合征（AMS）。

（11）抗癫痫药物：加巴喷丁、拉莫三嗪及非氨脂为近年常用的儿童抗癫痫剂，儿童应用非氨脂时，DFS可为首发不良反应，尤需长期服用者。可伴有头痛、恶心、呕吐、头晕，少数伴有镇静作用、学习困难、体重下降、失眠等。个别儿童甚至出现贫血、肝功能衰竭。因此1994年美国FDA不再将本剂用于儿童。加巴喷丁、拉莫三嗪引起DFS者偶见，症状多较轻。

（12）抗抑郁剂：三环类抗抑郁剂有致DFS的散在报道。 中枢性5-羟色胺（5-HT）受体阻滞剂帕罗西汀，抗抑郁作用较三环类显效快而作好且副作用轻微短暂，是近年较为常用的抗抑郁药物之一。在报告日用量超过20mg而突然撤药时，可出现DFS，患者常伴有恶梦、惊恐、头晕、失眠等精神反应及肌肉疼痛等不适。

（13）植物毒素：如蓖麻毒素和相思豆毒素近年静脉给药用于治疗恶性肿瘤，患者耐受性较好。部分人可于用后4～6小时出现DFS，常伴劳累感、乏力、肌肉疼痛、恶心甚至呕吐，多持续1～2天逐渐缓解。

（14）其它：西咪替丁致 DFS罕见（1/650），症状轻，预后好，但易误诊；我们应用胸腺因子D后有2例发生DFS，另于应用低分子右旋糖酐治疗肝炎时见到6例发病，均系用同一厂家产品后发生，换药后未再出现。两性霉素B治疗霉菌性脑膜炎时因治疗量与中毒量接近，亦易至DFS。

四、诊断与鉴别

由于临床尚未对DFS引起足够重视，故DFS发病后大多数不易及时确诊，表现轻者多被疏漏，症状典型者亦有不少被误诊。DFS诊断标准目前尚无统一认识，一般具备下列特点确诊不难：

1、服药史：常于服上述药物或其它药物1～2周内发病；

2、临床表现，

3、部分患者血嗜酸粒细胞升高（其它实验指标尚无特征可循），

4、停药后症状消失或迅速减轻，

5、药物激发试验阳性（参照一般药物不良反应标准），但宜审慎施行，以免引起意外。我们对某些注射用药原液皮试少数人有阳性结果，有待进一步资料验证。据此与流行性感冒不难鉴别。

五、防治措施

DFS防治无特异性，临床需注意下列情况：

1、避免用药：如左旋咪唑调节免疫、驱虫分别可改用效果更好的环孢素、肠虫清等取代；聚肌胞治乙肝可改用IFN、长效复合干扰素、核苷类似物、乙肝治疗性疫苗等。

2、合理用药：有青霉素等过敏体质者用药宜慎，密切注意变化，RFP应用每日一次连续疗法，干扰素从和小剂量开始应用或予间歇疗法，使患者逐渐耐受。

3、提高药物质量如低分子右旋糖酐、IFN等，提高及纯度可大大降低发病率及反应程度。

4、对症治疗：某些药物临床无法替代，虽反应重而又必须应用者如两性霉B可对症治疗：合用地塞米松、阿司匹林、消炎痛等，并用5-氟胞嘧啶等，以此通过药理协同作用而减少前者用量，亦是减轻不良反应的良好的措施之一。

值得注意的是，DFS在某些患者中可能是正常的治疗反应表现，提示用药后机体有较好或较正常的免疫应答，对抗病毒治疗尤然，若患者逐渐耐受或反应不剧，可于密切观察下暂不予处理，非甾体抗炎药物虽可较快改善症状但可能降低疗效，并非人人皆宜。因而DFS的处理亦应遵循个体化的原则。